SWELL1对心肌梗死后心脏间质纤维化的调节作用及其分子机制
发布时间：2022-01-24 04:02
研究背景:心脏间质纤维化是心肌梗死（MI）后病理性心脏重构的特征性病变,也是MI后心力衰竭发生的关键机制之一。然而,MI后心脏间质纤维化的细胞与分子机制尚未阐明,临床上也缺乏特别有效的治疗药物与干预手段。容积敏感性外向整流型氯离子通道（VSOR Cl-channel）亦称为容积调节阴离子通道（VRAC）,是哺乳动物细胞膜上广泛存在的阴离子通道,参与调节细胞体积变化、增殖与分化、细胞坏死与凋亡等多种细胞学过程。VSOR Cl-通道与多种心血管系统疾病的发生发展密切相关,如心肌缺血/再灌注损伤、恶性心律失常及心肌肥厚等。新近研究表明,VSOR Cl-通道的构成蛋白SWELL1可作为跨细胞膜的信号转导分子调节细胞内多种关键信号通路,在淋巴细胞发育与功能调控、神经递质释放和胰岛素抵抗等病理生理过程中发挥重要调节作用。然而,SWELL1是否影响MI后心脏间质纤维化?若能,其下游分子机制是什么?上述问题尚无明确回答。研究目的:（1）动态观察MI后心肌组织与心脏成纤维细胞SWELL1表达变化;（2）明确SWELL1是否影响MI后心脏间...
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：121 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
美国1970-2000年心力衰竭死亡人数与住院次数流行病学数据
空军军医大学博士学位论文-17-图2.MI后病理性心脏重构示意图。MI后心脏梗死区域形成疤痕组织。心肌细胞肥大并出现凋亡，心脏间质出现胶原纤维沉积与纤维化，左心室瘢痕组织逐渐变厚以及延长，左心室室壁变薄，心腔结构逐渐出现离心性扩大。上述结构病变导致心脏功能的持续性、不可逆降低。这是充血性心力衰竭的发生与发展的关键机制[9]。二、心脏间质纤维化是病理性心脏重构的特征性病变。1.心脏间质纤维化的定义。心脏间质中胶原蛋白水平显著增加的现象被称为心脏间质纤维化（Cardiacfibrosis或Interstitialfibrosis）。心脏间质纤维化的最重要表现就是心脏成纤维细胞数目的增多和细胞外基质胶原蛋白的大量沉积[10]。众多心血管系统疾病（如MI、高血压、瓣膜性心脏并心肌炎等）都会造成心脏间质纤维化。因此，心脏间质纤维化是多种心血管疾病发展到一定程度的共同表现。其中，心脏成纤维细胞是造成心脏间质纤维化最重要的细胞类型。在缺血缺氧、压力负荷、炎症反应等多种病理刺激下，心脏成纤维细胞会向肌成纤维细胞活化。活化的肌成纤维细胞会过度增殖并大量分泌细胞外基质（Extracellularmatrix，ECM），造成心脏间质纤维化。心脏间质纤维化后心脏会变硬，顺应性降低，造成心脏功能下降。临床与基础研究证实，心脏间质纤维化与恶性心律失常、心功能障碍甚至猝死相关，是影响心血管疾病患者预后的关键因素。在心脏中，ECM胶原纤维构成了一个紧密的胶原纤维网。这些胶原纤维网形成了一个三维的连续网架结构，负责维持完整的心脏结构，这对于心脏发挥正常的收缩-舒张功能是必需的。I型和III型胶原蛋白是心脏间质胶原纤
空军军医大学博士学位论文-22-素离子）均可通过，选择性低。⑤对多种阴离子通道阻断剂（如DIDS、SITS和NPPB等）普遍敏感。⑥氯离子通道开放依赖于胞内ATP。⑦通道开放对胞内Mg2+离子浓度敏感[51]。VSORCl-通道调节多种哺乳动物细胞病理生理过程。其中，它与细胞体积及细胞凋亡的调节关系最为密切[52]。哺乳动物细胞凋亡时会出现体积的减小，这一现象被成为凋亡细胞皱缩[53-54]。在这一过程中，VSORCl-通道会开放并可检测到相关电流。凋亡细胞皱缩过程中开放的VSORCl-通道可以被非特异性的阴离子通道阻断剂（如DIDS、NPPB和DPC等）阻断。这些药物阻断VSORCl-通道开放的同时可以显著地抑制细胞凋亡的发生[55]。这些结果提示，VSORCl-通道是凋亡性细胞皱缩和细胞凋亡的重要调节离子通道（图3）。VSORCl-通道与细胞增殖以及细胞周期调控也密切相关。使用VSORCl-通道抑制剂可以显著抑制肿瘤细胞增殖，使肿瘤细胞停滞在G0/G1期，不能进入下一个分裂周期[56]。鉴于VSORCl-通道在细胞凋亡与细胞增殖等重要细胞学过程中所扮演的关键角色，VSORCl-通道与肿瘤及心血管疾病等多种疾病之间的联系得到了学界的广泛重视。图3.VSORCl-通道调节细胞体积示意图。当细胞处于低渗条件时，大量水进入细胞，导致细胞肿胀。此时VSORCl-通道开放，将胞内阴离子泵出细胞，降低细胞内离子浓度的同时伴随着水的泵出，维持细胞体积处于一定的范围。
【参考文献】：
期刊论文
[1]心肌纤维化相关信号通路的研究进展[J]. 崔洁,于远望. 中华老年心脑血管病杂志. 2018(08)
[2]心肌纤维化:室性心律失常的重要预测因子[J]. 晏煜昊,单其俊. 中国心脏起搏与心电生理杂志. 2018(02)
[3]《中国心血管病报告2017》概要[J]. 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,蒋立新,胡盛寿. 中国循环杂志. 2018(01)
[4]心肌细胞钠、氯离子通道与室性心律失常的关系研究进展[J]. 郭欢,周光春,王竞涛,易敏,王晓红,余丹玲,李海霞,王忠. 检验医学与临床. 2016(05)
[5]心肌纤维化与慢性充血性心力衰竭研究进展[J]. 施洋,李澜,邢晓雪,樊官伟. 中国临床药理学杂志. 2016(01)
[6]氯离子通道阻断剂DCPIB抑制自噬减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤[J]. 夏跃胜,王琳,夏桐,许荣,肖远,王宁,王晓明. 心脏杂志. 2015(05)
[7]心脏成纤维细胞与心肌纤维化[J]. 马金,丁春华. 中华心血管病杂志. 2014 (03)
[8]不同因子致心肌纤维化分子学机制[J]. 王禹川,丁燕生,刘梅林. 医学综述. 2012(17)
[9]DIDS对I/RI心肌组织中信号分子PI3K/Akt及ROS的调控[J]. 刘佳妮,刘艳霞,沈明志,赵萌,翟雅莉,丁铭格,王晓明. 心脏杂志. 2011(04)
[10]氯离子通道阻滞剂DIDS和NPPB对缺血再灌注诱导心肌细胞凋亡保护作用的研究[J]. 王晓明,张卫卫,龚卫琴,师堂旺,刘艳,刘佳妮,刘艳霞. 中华老年心脑血管病杂志. 2008(10)
本文编号：3605806
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：121 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
美国1970-2000年心力衰竭死亡人数与住院次数流行病学数据
空军军医大学博士学位论文-17-图2.MI后病理性心脏重构示意图。MI后心脏梗死区域形成疤痕组织。心肌细胞肥大并出现凋亡，心脏间质出现胶原纤维沉积与纤维化，左心室瘢痕组织逐渐变厚以及延长，左心室室壁变薄，心腔结构逐渐出现离心性扩大。上述结构病变导致心脏功能的持续性、不可逆降低。这是充血性心力衰竭的发生与发展的关键机制[9]。二、心脏间质纤维化是病理性心脏重构的特征性病变。1.心脏间质纤维化的定义。心脏间质中胶原蛋白水平显著增加的现象被称为心脏间质纤维化（Cardiacfibrosis或Interstitialfibrosis）。心脏间质纤维化的最重要表现就是心脏成纤维细胞数目的增多和细胞外基质胶原蛋白的大量沉积[10]。众多心血管系统疾病（如MI、高血压、瓣膜性心脏并心肌炎等）都会造成心脏间质纤维化。因此，心脏间质纤维化是多种心血管疾病发展到一定程度的共同表现。其中，心脏成纤维细胞是造成心脏间质纤维化最重要的细胞类型。在缺血缺氧、压力负荷、炎症反应等多种病理刺激下，心脏成纤维细胞会向肌成纤维细胞活化。活化的肌成纤维细胞会过度增殖并大量分泌细胞外基质（Extracellularmatrix，ECM），造成心脏间质纤维化。心脏间质纤维化后心脏会变硬，顺应性降低，造成心脏功能下降。临床与基础研究证实，心脏间质纤维化与恶性心律失常、心功能障碍甚至猝死相关，是影响心血管疾病患者预后的关键因素。在心脏中，ECM胶原纤维构成了一个紧密的胶原纤维网。这些胶原纤维网形成了一个三维的连续网架结构，负责维持完整的心脏结构，这对于心脏发挥正常的收缩-舒张功能是必需的。I型和III型胶原蛋白是心脏间质胶原纤
空军军医大学博士学位论文-22-素离子）均可通过，选择性低。⑤对多种阴离子通道阻断剂（如DIDS、SITS和NPPB等）普遍敏感。⑥氯离子通道开放依赖于胞内ATP。⑦通道开放对胞内Mg2+离子浓度敏感[51]。VSORCl-通道调节多种哺乳动物细胞病理生理过程。其中，它与细胞体积及细胞凋亡的调节关系最为密切[52]。哺乳动物细胞凋亡时会出现体积的减小，这一现象被成为凋亡细胞皱缩[53-54]。在这一过程中，VSORCl-通道会开放并可检测到相关电流。凋亡细胞皱缩过程中开放的VSORCl-通道可以被非特异性的阴离子通道阻断剂（如DIDS、NPPB和DPC等）阻断。这些药物阻断VSORCl-通道开放的同时可以显著地抑制细胞凋亡的发生[55]。这些结果提示，VSORCl-通道是凋亡性细胞皱缩和细胞凋亡的重要调节离子通道（图3）。VSORCl-通道与细胞增殖以及细胞周期调控也密切相关。使用VSORCl-通道抑制剂可以显著抑制肿瘤细胞增殖，使肿瘤细胞停滞在G0/G1期，不能进入下一个分裂周期[56]。鉴于VSORCl-通道在细胞凋亡与细胞增殖等重要细胞学过程中所扮演的关键角色，VSORCl-通道与肿瘤及心血管疾病等多种疾病之间的联系得到了学界的广泛重视。图3.VSORCl-通道调节细胞体积示意图。当细胞处于低渗条件时，大量水进入细胞，导致细胞肿胀。此时VSORCl-通道开放，将胞内阴离子泵出细胞，降低细胞内离子浓度的同时伴随着水的泵出，维持细胞体积处于一定的范围。
【参考文献】：
期刊论文
[1]心肌纤维化相关信号通路的研究进展[J]. 崔洁,于远望. 中华老年心脑血管病杂志. 2018(08)
[2]心肌纤维化:室性心律失常的重要预测因子[J]. 晏煜昊,单其俊. 中国心脏起搏与心电生理杂志. 2018(02)
[3]《中国心血管病报告2017》概要[J]. 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,蒋立新,胡盛寿. 中国循环杂志. 2018(01)
[4]心肌细胞钠、氯离子通道与室性心律失常的关系研究进展[J]. 郭欢,周光春,王竞涛,易敏,王晓红,余丹玲,李海霞,王忠. 检验医学与临床. 2016(05)
[5]心肌纤维化与慢性充血性心力衰竭研究进展[J]. 施洋,李澜,邢晓雪,樊官伟. 中国临床药理学杂志. 2016(01)
[6]氯离子通道阻断剂DCPIB抑制自噬减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤[J]. 夏跃胜,王琳,夏桐,许荣,肖远,王宁,王晓明. 心脏杂志. 2015(05)
[7]心脏成纤维细胞与心肌纤维化[J]. 马金,丁春华. 中华心血管病杂志. 2014 (03)
[8]不同因子致心肌纤维化分子学机制[J]. 王禹川,丁燕生,刘梅林. 医学综述. 2012(17)
[9]DIDS对I/RI心肌组织中信号分子PI3K/Akt及ROS的调控[J]. 刘佳妮,刘艳霞,沈明志,赵萌,翟雅莉,丁铭格,王晓明. 心脏杂志. 2011(04)
[10]氯离子通道阻滞剂DIDS和NPPB对缺血再灌注诱导心肌细胞凋亡保护作用的研究[J]. 王晓明,张卫卫,龚卫琴,师堂旺,刘艳,刘佳妮,刘艳霞. 中华老年心脑血管病杂志. 2008(10)
本文编号：3605806
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3605806.html
