CD4 low （HLA-G + ）T细胞在去势抵抗性前列腺癌中的作用及靶向研究
发布时间：2022-01-25 05:06
雄激素剥夺疗法（Androgen Deprivation Therapy,ADT）是临床前列腺癌治疗的主要手段,但几乎所有接受ADT治疗的病患的肿瘤均会复发,并产生去势抵抗性。最近的研究表明,免疫细胞参与去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant Prostate Cancer,CRPC）的形成,尤其是T细胞在ADT治疗初期的前列腺癌病患和前列腺癌小鼠模型中大量扩增。然而,是否存在某一类T细胞亚型在CRPC发生过程中发挥积极和重要的作用仍然未知。在本课题中,我们鉴定出一群新的CD4lowHLA-G+T细胞亚群,其在接受ADT治疗的前列腺癌病患中显著扩增。在前列腺癌小鼠模型中,一群类似表型的CD4lowow T细胞亚群在CRPC形成早期大量出现。据表型特征分析,我们确定这些细胞均为IL-4表达的TH17细胞,其与病患CRPC的形成相关且在小鼠模型中对CRPC的发生和发展是必需的。从作用机制方面分析,CD4low（HLA-G+）T细胞能通过调...
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：137 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
CD4lowT细胞在接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中大量扩增
上海交通大学博士学位论文31（图1B，1C和1E）。1.4.2在接受ADT治疗的前列腺癌病人中发现的CD4lowT细胞是一群新的特异表达HLA-G的CD4+T细胞亚群鉴于以往的研究表明，一群免疫抑制性的CD4lowT细胞亚群曾在异体器官移植的排斥反应194，B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-cellchroniclymphocyticleukemia,B-CLL）195和获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS）196等疾病发生过程中出现，我们想知道在接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中大量扩增的CD4lowT细胞是否即为这类免疫抑制性的T细胞亚群。我们检测了多种免疫抑制相关的细胞标志物，如FOXP3，CD25，HLA-G，TCRαβ和CD5，在CD4lowT细胞上的表达水平。出人意料地是，CD4lowT细胞并不表达CD25和FOXP3，且TCRαβ和CD5的表达水平也未显著上调（图2A-2F）。相反地，大部分CD4lowT细胞高表达HLA-G（图2G），这暗示了CD4lowHLA-G+T细胞可能是一群不同于调节性T细胞（Tregulatorycells,Tregcells）的新的CD4+T细胞亚群。另外，流式和免疫荧光染色的分析结果显示，CD4lowHLA-G+T细胞也在接受ADT治疗的前列腺癌病人的原位肿瘤组织中特异出现（图3A-3C），这与分析病人外周血所得到的结果一致。图2接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中的CD4lowT细胞特异表达HLA-G。（A）健康供体，未接受ADT治疗的前列腺癌病人及接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中CD4lowCD25+T细胞的比例。（B-D）健康供体（黑线），未接受ADT治疗的前列腺癌病人（蓝线）和接受ADT治疗的前列腺癌病人（红线）外周血中CD4+T细胞上FOXP3（B），TCRαβ（C）和CD5（D）的表达水平。（E和F）图2C（E）和图2D（F）的统计结果。
上海交通大学博士学位论文32HD组，n=10；PCa组，n=23；PCa/ADT组，n=10。（G）健康供体，未接受ADT治疗的前列腺癌病人及接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的比例。MeanSEM，t检验，P值<0.05被认为具有统计学意义（图2E和2F）。图3CD4lowHLA-G+T细胞在接受ADT治疗的前列腺癌病人肿瘤组织中大量出现。（A）未接受ADT治疗及接受ADT治疗的前列腺癌病人肿瘤组织中CD4lowHLA-G+T细胞的比例。（B）图3A的统计结果。PCa组，n=20；PCa/ADT组，n=20。（C）未接受ADT治疗及接受ADT治疗的前列腺癌病人肿瘤组织的免疫荧光切片，显示CD4lowHLA-G+T细胞在肿瘤组织中出现（白色箭头）。比例尺，20μm。MeanSEM，t检验，***P<0.001（图3B）。1.4.3接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的比例与病人CRPC的形成相关年龄和性别匹配的健康供体（n=10），未接受ADT治疗（n=41）和接受ADT治疗（n=33）的前列腺癌病人（表1）外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的比例被用流式细胞术进行测定。CD4lowHLA-G+T细胞的比例在PCa/ADT组病人中显著升高（图4A），且通过单变量分析，其比例升高与病人年龄，TNM分期及血清中PSA水平无关（表2）。此外，对同一病人ADT治疗前后的病例对照分析（表3中的18号病人）也表明，较之于ADT治疗前的检测结果，病人外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的比例在ADT治疗后显著升高（图5A），这与上述基于群体研究得到的结果一致。为了探索CD4lowHLA-G+T细胞在CRPC形成过程中发挥的作用，根据病人外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的百分比，PCa/ADT组
本文编号：3607945
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：137 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
CD4lowT细胞在接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中大量扩增
上海交通大学博士学位论文31（图1B，1C和1E）。1.4.2在接受ADT治疗的前列腺癌病人中发现的CD4lowT细胞是一群新的特异表达HLA-G的CD4+T细胞亚群鉴于以往的研究表明，一群免疫抑制性的CD4lowT细胞亚群曾在异体器官移植的排斥反应194，B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-cellchroniclymphocyticleukemia,B-CLL）195和获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS）196等疾病发生过程中出现，我们想知道在接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中大量扩增的CD4lowT细胞是否即为这类免疫抑制性的T细胞亚群。我们检测了多种免疫抑制相关的细胞标志物，如FOXP3，CD25，HLA-G，TCRαβ和CD5，在CD4lowT细胞上的表达水平。出人意料地是，CD4lowT细胞并不表达CD25和FOXP3，且TCRαβ和CD5的表达水平也未显著上调（图2A-2F）。相反地，大部分CD4lowT细胞高表达HLA-G（图2G），这暗示了CD4lowHLA-G+T细胞可能是一群不同于调节性T细胞（Tregulatorycells,Tregcells）的新的CD4+T细胞亚群。另外，流式和免疫荧光染色的分析结果显示，CD4lowHLA-G+T细胞也在接受ADT治疗的前列腺癌病人的原位肿瘤组织中特异出现（图3A-3C），这与分析病人外周血所得到的结果一致。图2接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中的CD4lowT细胞特异表达HLA-G。（A）健康供体，未接受ADT治疗的前列腺癌病人及接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中CD4lowCD25+T细胞的比例。（B-D）健康供体（黑线），未接受ADT治疗的前列腺癌病人（蓝线）和接受ADT治疗的前列腺癌病人（红线）外周血中CD4+T细胞上FOXP3（B），TCRαβ（C）和CD5（D）的表达水平。（E和F）图2C（E）和图2D（F）的统计结果。
上海交通大学博士学位论文32HD组，n=10；PCa组，n=23；PCa/ADT组，n=10。（G）健康供体，未接受ADT治疗的前列腺癌病人及接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的比例。MeanSEM，t检验，P值<0.05被认为具有统计学意义（图2E和2F）。图3CD4lowHLA-G+T细胞在接受ADT治疗的前列腺癌病人肿瘤组织中大量出现。（A）未接受ADT治疗及接受ADT治疗的前列腺癌病人肿瘤组织中CD4lowHLA-G+T细胞的比例。（B）图3A的统计结果。PCa组，n=20；PCa/ADT组，n=20。（C）未接受ADT治疗及接受ADT治疗的前列腺癌病人肿瘤组织的免疫荧光切片，显示CD4lowHLA-G+T细胞在肿瘤组织中出现（白色箭头）。比例尺，20μm。MeanSEM，t检验，***P<0.001（图3B）。1.4.3接受ADT治疗的前列腺癌病人外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的比例与病人CRPC的形成相关年龄和性别匹配的健康供体（n=10），未接受ADT治疗（n=41）和接受ADT治疗（n=33）的前列腺癌病人（表1）外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的比例被用流式细胞术进行测定。CD4lowHLA-G+T细胞的比例在PCa/ADT组病人中显著升高（图4A），且通过单变量分析，其比例升高与病人年龄，TNM分期及血清中PSA水平无关（表2）。此外，对同一病人ADT治疗前后的病例对照分析（表3中的18号病人）也表明，较之于ADT治疗前的检测结果，病人外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的比例在ADT治疗后显著升高（图5A），这与上述基于群体研究得到的结果一致。为了探索CD4lowHLA-G+T细胞在CRPC形成过程中发挥的作用，根据病人外周血中CD4lowHLA-G+T细胞的百分比，PCa/ADT组
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