E3泛素化连接酶VHL调控滤泡辅助性T细胞的发育和功能
发布时间：2022-02-21 21:00
滤泡辅助性T（Tfh）细胞在有效体液免疫的形成、高亲和力抗体的生成以及对病原体的清除的过程中发挥着重要的作用。滤泡辅助性T细胞定位于B细胞滤泡中,并向B细胞提供多种信号包括细胞因子和表面相互作用等以形成生发中心,其中生发中心B细胞将经历多轮增殖、体细胞高频突变、亲和力成熟、抗体类型转换,最终分化成具有高亲和力的浆细胞和能长时间存活的记忆B细胞。滤泡辅助性T细胞由幼稚T细胞发育而来,其分化发育过程是一个由多种信号或因子综合调控的多阶段的过程。滤泡辅助性T细胞的发育和功能异常都有可能导致免疫缺陷型疾病或自身免疫疾病等的发生。细胞缺氧反应和代谢调节对各种免疫细胞的发育和功能的调控均有重要意义。哺乳动物细胞中,VHL-HIF1α信号通路可以响应于局部氧气水平的变化,并进一步通过调控细胞内基因转录包括细胞糖代谢相关基因等,来使细胞适应于不同的氧环境。目前已知在不同的生理或炎症条件下,不同的淋巴组织或淋巴细胞所处的氧环境大相径庭。特别地,目前已报道生发中心极度缺氧。然而,目前尚不清楚VHL-HIF1α信号通路是如何调控B细胞滤泡以及生发中心内滤泡辅助性T细胞的发育和功能的。通过使用Vhl...
【文章来源】：清华大学北京市211工程院校985工程院校教育部直属院校
【文章页数】：109 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
滤泡辅助性T细胞的发育过程(Crotty,2011)
第1章前言7家族蛋白等也在滤泡辅助性T细胞的发育过程中起着重要作用(Cannonsetal.,2011;Veillette,2004)。总的来说，滤泡辅助性T细胞的发育是一个由多种因子调控的多阶段过程。图1.2滤泡辅助性T细胞的多阶段发育模型(Crotty,2011)滤泡辅助性T细胞的发育是一个由多种因子调控的多阶段的过程。CXCR5和Bcl-6的表达上调是其分化的关键。1.3.1.3滤泡辅助性T细胞的功能滤泡辅助性T细胞的最重要的功能是促进生发中心反应，简单的说，便是通过表面相互作用，分泌细胞因子等方式向生发中心B细胞提供信号，从而促进生发中心B细胞的增殖和发育，包括类型转换、亲和力成熟等，最终发育成为具有高亲和力的浆细胞，或可以长期存在的记忆B细胞，遇到二次免疫时可以迅速反应，分化成高效的浆细胞(Crotty,2014,2015;Zhuetal.,2016)（图1.3）。在病原体入侵时，在脾脏或淋巴结等器官组织中会形成一种淋巴结构，生发中心（germinalcenter（GC））。生发中心根据染色深浅的不同又可区分为明区（lightzone）和暗区（darkzone）(VictoraandNussenzweig,2012)。在接受到抗原刺激后，幼稚CD4+T细胞开始增殖分化，一部分激活的CD4+T细胞迁移出脾脏或淋巴结，进入血液循环，迁移到感染等发生处；另一部分CD4+T细胞，即滤泡辅助性T细
第1章前言9泌程度还受到ICOS信号的影响；而IL-4的分泌则依赖于SLAM信号的调控。其他信号如IFNg等均可以影响生发中心B细胞的增殖或选择(Crotty,2011,2014)。除此之外，抑制性信号在生发中心反应中也尤为重要。一方面，滤泡辅助性T细胞不断地接受到T细胞受体信号同时需要限制自身的扩增，这个便由抑制性信号调控。滤泡辅助性T细胞高表达PD-1，通过与生发中心B细胞表面的PD-L1相互作用，PD-1所介导的信号通过抑制T细胞受体信号从而来限制滤泡辅助性T细胞的过度增殖。另一方面，过度的PD-1信号则会损害滤泡辅助性T细胞的功能，从而影响生发中心B细胞的发育成熟(Crotty,2011,2014;Fifeetal.,2009)。总的来说，滤泡辅助性T细胞通过多种信号的组合，包括细胞表面相互作用和分泌细胞因子等方式帮助生发中心B细胞的增殖、发育、突变、选择和最终成熟，同时抑制性信号调控着T细胞信号的强度以及帮助信号的强度。图1.3滤泡辅助性T细胞的功能(Crotty,2015)滤泡辅助性T细胞的功能便是向B细胞提供帮助，促进B细胞的增殖、突变、类型转变和选择。1.3.2滤泡辅助性T细胞与疾病的发生滤泡辅助性T细胞的发育异常与疾病的发生息息相关。如上所述，滤泡辅助性T细胞可以通过调控B细胞的发育成熟影响抗体的质量等。因此滤泡辅助性T细胞的失调与感染性疾并自身免疫疾并免疫缺陷型疾病以及癌症等的发生都有着很
本文编号：3638031
【文章来源】：清华大学北京市211工程院校985工程院校教育部直属院校
【文章页数】：109 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
滤泡辅助性T细胞的发育过程(Crotty,2011)
第1章前言7家族蛋白等也在滤泡辅助性T细胞的发育过程中起着重要作用(Cannonsetal.,2011;Veillette,2004)。总的来说，滤泡辅助性T细胞的发育是一个由多种因子调控的多阶段过程。图1.2滤泡辅助性T细胞的多阶段发育模型(Crotty,2011)滤泡辅助性T细胞的发育是一个由多种因子调控的多阶段的过程。CXCR5和Bcl-6的表达上调是其分化的关键。1.3.1.3滤泡辅助性T细胞的功能滤泡辅助性T细胞的最重要的功能是促进生发中心反应，简单的说，便是通过表面相互作用，分泌细胞因子等方式向生发中心B细胞提供信号，从而促进生发中心B细胞的增殖和发育，包括类型转换、亲和力成熟等，最终发育成为具有高亲和力的浆细胞，或可以长期存在的记忆B细胞，遇到二次免疫时可以迅速反应，分化成高效的浆细胞(Crotty,2014,2015;Zhuetal.,2016)（图1.3）。在病原体入侵时，在脾脏或淋巴结等器官组织中会形成一种淋巴结构，生发中心（germinalcenter（GC））。生发中心根据染色深浅的不同又可区分为明区（lightzone）和暗区（darkzone）(VictoraandNussenzweig,2012)。在接受到抗原刺激后，幼稚CD4+T细胞开始增殖分化，一部分激活的CD4+T细胞迁移出脾脏或淋巴结，进入血液循环，迁移到感染等发生处；另一部分CD4+T细胞，即滤泡辅助性T细
第1章前言9泌程度还受到ICOS信号的影响；而IL-4的分泌则依赖于SLAM信号的调控。其他信号如IFNg等均可以影响生发中心B细胞的增殖或选择(Crotty,2011,2014)。除此之外，抑制性信号在生发中心反应中也尤为重要。一方面，滤泡辅助性T细胞不断地接受到T细胞受体信号同时需要限制自身的扩增，这个便由抑制性信号调控。滤泡辅助性T细胞高表达PD-1，通过与生发中心B细胞表面的PD-L1相互作用，PD-1所介导的信号通过抑制T细胞受体信号从而来限制滤泡辅助性T细胞的过度增殖。另一方面，过度的PD-1信号则会损害滤泡辅助性T细胞的功能，从而影响生发中心B细胞的发育成熟(Crotty,2011,2014;Fifeetal.,2009)。总的来说，滤泡辅助性T细胞通过多种信号的组合，包括细胞表面相互作用和分泌细胞因子等方式帮助生发中心B细胞的增殖、发育、突变、选择和最终成熟，同时抑制性信号调控着T细胞信号的强度以及帮助信号的强度。图1.3滤泡辅助性T细胞的功能(Crotty,2015)滤泡辅助性T细胞的功能便是向B细胞提供帮助，促进B细胞的增殖、突变、类型转变和选择。1.3.2滤泡辅助性T细胞与疾病的发生滤泡辅助性T细胞的发育异常与疾病的发生息息相关。如上所述，滤泡辅助性T细胞可以通过调控B细胞的发育成熟影响抗体的质量等。因此滤泡辅助性T细胞的失调与感染性疾并自身免疫疾并免疫缺陷型疾病以及癌症等的发生都有着很
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