儿童妥瑞氏征简单家系遗传学与中药治疗的相关性研究
发布时间：2022-02-25 00:01
妥瑞氏征（Tourette disorder,TD）,中医学称为多发性抽搐或抽动-秽语综合征,发病率为0.3%-0.9%,男女比例约为2-4:1,常合并注意缺陷多动障碍、强迫症及自伤等疾病,严重影响儿童身心健康,给家庭、社会带来沉重负担。由于发病机制尚不明确,治疗手段单一,部分患儿经中医、西医治疗均不能取得满意疗效,为儿童临床难治性精神类疾病。本研究利用外显子测序技术,分析简单家系中的新发序列变异（de novo variants）与家系情况,通过总结分析新发序列变异的类型,探讨新发序列变异对TD发病的意义;同时,首次将遗传突变数据与表型数据相结合,探讨新发序列变异对围产期危险因素与中药治疗的影响,为进一步研究TD的发病机制及中药的精准治疗奠定基础。本课题运用全外显子测序技术（Whole-exome sequencing,WES）,对15组TD简单家系（家庭中只有孩子患有TD,父母均无TD相关病史）进行遗传学研究,探讨了遗传因素在TD患病机制中的作用。本研究发现,与正常对照组比较,新发有害变异（de novo damaging genes）可在TD简单家系中显著富集,并且受围产期危险因...
【文章来源】：上海交通大学上海市211工程院校985工程院校教育部直属院校
【文章页数】：153 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
中文摘要
ABSTRACT
符号说明
第一章 前言
1.1 TD的背景介绍
1.1.1 定义
1.1.2 中、西医诊断依据
1.1.3 对个体生长发育的影响及变化
1.2 发病原因
1.2.1 遗传因素对TD发病的影响
1.2.2 非遗传因素对TD发病的影响
1.3 TD治疗研究现状
1.3.1 中药治疗
1.3.2 中医非药物治疗
1.3.3 西药治疗
1.3.4 西医非药物治疗
1.4 TD相关的遗传学机制研究
1.4.1 家系研究
1.4.2 候选基因关联研究
1.4.3 免疫反应相关基因
1.4.4 染色体畸变研究
1.4.5 GWAS研究
1.4.6 拷贝数变异研究
1.5 人类疾病中遗传因素及变异类型
1.5.1 基因组常见变异类型
1.5.2 常见变异与稀有变异
1.5.3 遗传变异和新发序列变异
1.5.4 人类遗传疾病的常见的遗传模型
1.6 全外显子测序技术的简介与应用介绍
1.6.1 全外显子测序技术
1.7 前期研究基础
1.7.1 围产期危险因素对儿童抽动障碍的作用
1.7.2 中药、西药治疗儿童抽动障碍
1.8 研究问题的提出
1.9 课题的研究目的及意义
1.9.1 研究目的
1.9.2 研究意义
第二章 试验设计及研究方法
2.1 试验设计及流程图
2.1.1 样本伦理声明
2.1.2 试验设计
2.1.3 试验流程图
2.2 研究方法
2.2.1 全外显子测序与数据处理流程图
2.2.2 数据过滤
2.2.3 新发序列变异检测研究过程及方法
2.2.4 遗传序列变异检测过程及方法
2.2.5 其他新发序列变异的分析
2.2.6 临床治疗主要观察指标
2.2.7 随访时间
2.2.8 实验室检查
2.2.9 收集治疗前后患儿耶鲁评分
2.2.10 疗效评定标准
2.3 统计分析
2.3.1 统计软件
2.3.2 各类型新发序列变异患者初始耶鲁评分的比较
2.3.3 包含有害变异与非有害变异的患者初始耶鲁评分的比较
2.3.4 各类型新发序列变异与中药治疗疗效之间的比较
2.3.5 新发有害变异与疗效之间的比较
2.3.6 有害变异与疾病预后的比较
2.3.7 新发LGD对患病情况危险性分析
第三章 研究结果
3.1 外显子测序基本结果分析
3.1.1 外显子测序结果组成
3.1.2 目标区域上的比对结果统计
3.1.3 质量控制
3.1.4 SNP结果
3.1.5 INDEL结果
3.2 基线资料分析
3.2.1 性别、年龄基线资料分析结果
3.2.2 有害基因、不耐受基因基线资料分析结果
3.3 各样本表型数据分析
3.4 新发序列变异检测结果分析
3.4.1 各类型新发序列变异检测结果统计
3.4.2 各样本新发序列变异检测结果分析
3.4.3 各样本新发序列变异检测中不耐受基因结果分析
3.5 新发有害变异与围产期危险因素关系结果分析
3.6 新发序列变异中有害基因、不耐受基因对中药疗效影响的结果分析
3.6.1 包含有害基因患者与不包含有害基因患者耶鲁评分(总有效率)比较
3.6.2 包含不耐受基因患者与不包含不耐受基因基因患者耶鲁评分(总有效率)比较
3.6.3 包含有害基因患者与不包含有害基因患者中医证候评分(总有效率)比较
3.7 新发序列变异中有害基因对预后影响的结果分析
3.8 新发LGD对患病情况危险性分析
3.8.1 FISHER确切概率
3.8.2 泊松检验
3.9 不同类型的新发序列变异与疾病严重程度之间的关系
3.9.1 有害基因对耶鲁评分的影响
3.9.2 有害基因对耶鲁评分影响的线性回归结果分析
3.9.3 不耐受基因对耶鲁评分的影响
3.10 高可信度TD风险基因中双重杂合子(COMPOUND HETEROZYGOUS VARIANTS)位置新发现
第四章 结论
第五章 讨论
5.1 新发有害变异与“先天”因素之间的关系
5.2 新发有害变异可增加TD的发病风险
5.3 新发有害变异与不耐受基因可增加TD的严重程度
5.4 致病基因的发现对中药治疗TD的影响
5.5 与其它精神类疾病相关的变异
第六章 展望
6.1 发现更多的TD致病基因
6.2 共患疾病的综合研究
6.3 通过致病基因的发现,研究中药治疗TD的特异性靶点与通路
参考文献
致谢
附录
【参考文献】：
期刊论文
[1]抗肿瘤中药对DNA去甲基化作用的研究进展[J]. 张敏,朱卫丰,嵇琴,孙振,周莹,章明,彭淑红. 中国实验方剂学杂志. 2015(23)
[2]基于四性角度探讨中药对DNA甲基化的干预作用[J]. 嵇琴,彭淑红,张敏,孙振,章明,朱卫丰. 江西中医药. 2014(11)
[3]中医药治疗儿童抽动障碍规范化临床路径多中心实施的效果研究[J]. 武锃,吴敏,马碧涛,姜科宇,张欣. 陕西中医. 2014(11)
[4]多发性抽动症的中西医治疗研究进展[J]. 张来英. 现代中西医结合杂志. 2014(29)
[5]抽动障碍的发病机制及治疗[J]. 石森. 国际精神病学杂志. 2014(03)
[6]DNA甲基化在眼科疾病中的应用以及中药调节甲基化的研究进展[J]. 吴文婷,金明. 中国中医眼科杂志. 2014(02)
[7]抽动秽语综合征4个炎症因子基因SNP位点家系传递不平衡分析[J]. 王美建,王修海,王培林,刘世国,尹营营. 齐鲁医学杂志. 2012(05)
[8]儿童抽动障碍共患病[J]. 邓红珠,邹小兵. 中国实用儿科杂志. 2012(07)
[9]抽动秽语综合征遗传学研究[J]. 雷婧,邓雄,宋治,邓昊. 生命科学研究. 2011(01)
[10]汪受传从风痰论治儿童多发性抽动症经验[J]. 张永春,汪受传. 中华中医药杂志. 2010(04)
博士论文
[1]消痰散结方对胃癌P16基因甲基化的影响[D]. 郭维.第二军医大学 2010
硕士论文
[1]熄风豁痰法治疗小儿多发性抽动症的临床研究[D]. 王正华.南京中医药大学 2009
本文编号：3643716
【文章来源】：上海交通大学上海市211工程院校985工程院校教育部直属院校
【文章页数】：153 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
中文摘要
ABSTRACT
符号说明
第一章 前言
1.1 TD的背景介绍
1.1.1 定义
1.1.2 中、西医诊断依据
1.1.3 对个体生长发育的影响及变化
1.2 发病原因
1.2.1 遗传因素对TD发病的影响
1.2.2 非遗传因素对TD发病的影响
1.3 TD治疗研究现状
1.3.1 中药治疗
1.3.2 中医非药物治疗
1.3.3 西药治疗
1.3.4 西医非药物治疗
1.4 TD相关的遗传学机制研究
1.4.1 家系研究
1.4.2 候选基因关联研究
1.4.3 免疫反应相关基因
1.4.4 染色体畸变研究
1.4.5 GWAS研究
1.4.6 拷贝数变异研究
1.5 人类疾病中遗传因素及变异类型
1.5.1 基因组常见变异类型
1.5.2 常见变异与稀有变异
1.5.3 遗传变异和新发序列变异
1.5.4 人类遗传疾病的常见的遗传模型
1.6 全外显子测序技术的简介与应用介绍
1.6.1 全外显子测序技术
1.7 前期研究基础
1.7.1 围产期危险因素对儿童抽动障碍的作用
1.7.2 中药、西药治疗儿童抽动障碍
1.8 研究问题的提出
1.9 课题的研究目的及意义
1.9.1 研究目的
1.9.2 研究意义
第二章 试验设计及研究方法
2.1 试验设计及流程图
2.1.1 样本伦理声明
2.1.2 试验设计
2.1.3 试验流程图
2.2 研究方法
2.2.1 全外显子测序与数据处理流程图
2.2.2 数据过滤
2.2.3 新发序列变异检测研究过程及方法
2.2.4 遗传序列变异检测过程及方法
2.2.5 其他新发序列变异的分析
2.2.6 临床治疗主要观察指标
2.2.7 随访时间
2.2.8 实验室检查
2.2.9 收集治疗前后患儿耶鲁评分
2.2.10 疗效评定标准
2.3 统计分析
2.3.1 统计软件
2.3.2 各类型新发序列变异患者初始耶鲁评分的比较
2.3.3 包含有害变异与非有害变异的患者初始耶鲁评分的比较
2.3.4 各类型新发序列变异与中药治疗疗效之间的比较
2.3.5 新发有害变异与疗效之间的比较
2.3.6 有害变异与疾病预后的比较
2.3.7 新发LGD对患病情况危险性分析
第三章 研究结果
3.1 外显子测序基本结果分析
3.1.1 外显子测序结果组成
3.1.2 目标区域上的比对结果统计
3.1.3 质量控制
3.1.4 SNP结果
3.1.5 INDEL结果
3.2 基线资料分析
3.2.1 性别、年龄基线资料分析结果
3.2.2 有害基因、不耐受基因基线资料分析结果
3.3 各样本表型数据分析
3.4 新发序列变异检测结果分析
3.4.1 各类型新发序列变异检测结果统计
3.4.2 各样本新发序列变异检测结果分析
3.4.3 各样本新发序列变异检测中不耐受基因结果分析
3.5 新发有害变异与围产期危险因素关系结果分析
3.6 新发序列变异中有害基因、不耐受基因对中药疗效影响的结果分析
3.6.1 包含有害基因患者与不包含有害基因患者耶鲁评分(总有效率)比较
3.6.2 包含不耐受基因患者与不包含不耐受基因基因患者耶鲁评分(总有效率)比较
3.6.3 包含有害基因患者与不包含有害基因患者中医证候评分(总有效率)比较
3.7 新发序列变异中有害基因对预后影响的结果分析
3.8 新发LGD对患病情况危险性分析
3.8.1 FISHER确切概率
3.8.2 泊松检验
3.9 不同类型的新发序列变异与疾病严重程度之间的关系
3.9.1 有害基因对耶鲁评分的影响
3.9.2 有害基因对耶鲁评分影响的线性回归结果分析
3.9.3 不耐受基因对耶鲁评分的影响
3.10 高可信度TD风险基因中双重杂合子(COMPOUND HETEROZYGOUS VARIANTS)位置新发现
第四章 结论
第五章 讨论
5.1 新发有害变异与“先天”因素之间的关系
5.2 新发有害变异可增加TD的发病风险
5.3 新发有害变异与不耐受基因可增加TD的严重程度
5.4 致病基因的发现对中药治疗TD的影响
5.5 与其它精神类疾病相关的变异
第六章 展望
6.1 发现更多的TD致病基因
6.2 共患疾病的综合研究
6.3 通过致病基因的发现,研究中药治疗TD的特异性靶点与通路
参考文献
致谢
附录
【参考文献】：
期刊论文
[1]抗肿瘤中药对DNA去甲基化作用的研究进展[J]. 张敏,朱卫丰,嵇琴,孙振,周莹,章明,彭淑红. 中国实验方剂学杂志. 2015(23)
[2]基于四性角度探讨中药对DNA甲基化的干预作用[J]. 嵇琴,彭淑红,张敏,孙振,章明,朱卫丰. 江西中医药. 2014(11)
[3]中医药治疗儿童抽动障碍规范化临床路径多中心实施的效果研究[J]. 武锃,吴敏,马碧涛,姜科宇,张欣. 陕西中医. 2014(11)
[4]多发性抽动症的中西医治疗研究进展[J]. 张来英. 现代中西医结合杂志. 2014(29)
[5]抽动障碍的发病机制及治疗[J]. 石森. 国际精神病学杂志. 2014(03)
[6]DNA甲基化在眼科疾病中的应用以及中药调节甲基化的研究进展[J]. 吴文婷,金明. 中国中医眼科杂志. 2014(02)
[7]抽动秽语综合征4个炎症因子基因SNP位点家系传递不平衡分析[J]. 王美建,王修海,王培林,刘世国,尹营营. 齐鲁医学杂志. 2012(05)
[8]儿童抽动障碍共患病[J]. 邓红珠,邹小兵. 中国实用儿科杂志. 2012(07)
[9]抽动秽语综合征遗传学研究[J]. 雷婧,邓雄,宋治,邓昊. 生命科学研究. 2011(01)
[10]汪受传从风痰论治儿童多发性抽动症经验[J]. 张永春,汪受传. 中华中医药杂志. 2010(04)
博士论文
[1]消痰散结方对胃癌P16基因甲基化的影响[D]. 郭维.第二军医大学 2010
硕士论文
[1]熄风豁痰法治疗小儿多发性抽动症的临床研究[D]. 王正华.南京中医药大学 2009
本文编号：3643716
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