FBXW2在肺癌细胞迁移和侵袭中的作用和机制研究

发布时间：2022-11-05 14:17

　　FBXW2是SCF E3泛素连接酶复合体中负责底物识别的亚基,能够特异性地识别和结合底物蛋白,促进底物的泛素化修饰和降解。在肺癌细胞中,FBXW2通过泛素化降解SKP2抑制肺癌细胞的生长和存活,但FBXW2是否调控肿瘤的侵袭和迁移还不清楚。本研究中我们发现了 一个受FBXW2降解调控的新底物蛋白一β-catenin。EGF刺激下,β-catenin的Ser552位点被AKT1磷酸化后被FBXW2识别和泛素化降解。外源表达FBXW2能够降低细胞中β-catenin的表达和缩短β-catenin的蛋白半衰期,促进β-catenin多聚泛素化修饰并抑制其转录活性;用siRNA敲减FBXW2则使β-catenin在细胞中积累,促进β-catenin的转录活性并延长其蛋白半衰期。并且FBXW2对β-catenin的泛素化降解不依赖β-TrCP1/GSK3β信号通路。功能上,外源表达FBXW2能够通过阻止β-catenin对MMPs基因的转录激活抑制肺癌细胞的侵袭和迁移。在体内和体外的肺癌转移模型中,敲减FBXW2促进肿瘤转移。机制上,通过荧光定量PCR、染色质免疫共沉淀等实验证明Ser552位点... 

【文章页数】：146 页

【学位级别】：博士

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致谢
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缩略词表
1 引言
    1.1 肺癌
    1.2 蛋白质泛素化降解
    1.3 F-box蛋白与肺癌
    1.4 FBXW2
    1.5 β-连环蛋白(β-catenin)
2 材料和方法
    2.1 主要仪器
    2.2 主要材料与试剂耗材
    2.3 实验方法
3 结果
    3.1 FBXW2通过其降解基序与β-catenin相互结合
    3.2 FBXW2降低细胞内β-catenin的蛋白水平和转录活性
    3.3 FBXW2缩短β-catenin的蛋白半衰期并增强其多聚泛素化水平
    3.4 AKT1参与FBXW2对β-catenin的降解
    3.5 FBXW2泛素化降解β-catenin抑制肺癌细胞迁移和侵袭
    3.6 p-β-catenin~(Ser552)通过激活MMPs表达促进肺癌细胞迁移侵袭
    3.7 FBXW2和β-catenin在肺癌组织中的表达及与患者生存预后关系
4 讨论
参考文献
附录 常用缓冲液及培养基配方
综述
    参考文献
作者简介及在读期间所取得研究成果


【参考文献】：
期刊论文
[1]Detecting the spectrum of multigene mutations in non-small cell lung cancer by Snapshot assay[J]. Jian Su,Xu-Chao Zhang,She-Juan An,Wen-Zhao Zhong,Ying Huang,Shi-Liang Chen,Hong-Hong Yan,Zhi-Hong Chen,Wei-Bang Guo,Xiao-Sui Huang,Yi-Long Wu.  Chinese Journal of Cancer. 2014(07)
[2]Skp2表达在结外NK/T细胞性淋巴瘤中的意义（英文）[J]. 郭宏强,蒲兴祥,郭.  癌症. 2010(05)



本文编号：3702761