鞘氨醇激酶2抑制剂的抗胆管癌作用机制及联合治疗研究

发布时间：2022-12-22 02:34

　　背景 管癌预后较差,缺乏有效治疗药物,因此亟需寻找有效的抗胆管癌药物。鞘氨醇激酶（Sphingosine kinase,SPHK）是鞘磷脂代谢调控中的关键激酶,负责将促进凋亡的鞘氨醇（Sphingosine,Sph）磷酸化为具有促进存活作用的1-磷酸鞘氨醇（Sphingosine-1-phosphate,S1P）。研究发现SPHK在很多肿瘤中过表达,并且具有促进肿瘤发生发展的作用,是肿瘤治疗的新靶点。SPHK有两种异构体SPHK1和SPHK2。研究发现在胆管癌细胞中,SPHK2的表达明显较SPHK1高,同时S1P可以促进胆管癌细胞的增殖和迁移,因此SPHK2/S1P通路可能是胆管癌治疗的潜在靶点。ABC294640是SPHK2的第一个特异性较强的小分子抑制剂,且具备口服生物利用度高、毒副作用低等优点,在多种肿瘤模型中显示具有较好的抗肿瘤作用。我们前期发现ABC294640具有抑制胆管癌细胞增殖和促进凋亡的作用。在ABC294640的I期临床试验中,共纳入21例晚期实体瘤患者,其中3例晚期胆管癌患者服用ABC294640治疗后效果最好,提示ABC294640可能具有独特的抗胆管癌作用。目... 

【文章页数】：66 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
Abstract
1.前言
2.资料与方法
    2.1 实验试剂和耗材
    2.2 细胞培养、复苏和冻存
    2.3 RNA提取
    2.4 逆转录
    2.5 RT-qPCR
    2.6 Annexin V-FITC/PI流式凋亡检测
    2.7 CCK-8细胞活力实验
    2.8 BrdU细胞增殖实验
    2.9 Western blot
    2.10 Caspase 3/7活性检测
    2.11 小干扰转染
    2.12 免疫组化
    2.13 胆管癌数据库分析
    2.14 统计分析
3.实验结果
4.讨论
5.结论
参考文献
综述 胆管癌的分子靶向治疗进展
    参考文献
攻读博士期间的论文发表情况
致谢



本文编号：3723268