一种具有胃癌靶向的维生素B12结合型纳米复合物的研发及其逆转胃癌化疗耐药的机制研究

发布时间：2023-02-19 16:37

　　研究背景胃癌是全球第二高发恶性肿瘤,中国每年新发约40万例,占全球总数42%,而近二十年来近端胃癌发病率更是逐年上升,这成为威胁国民健康的重大问题。进展期胃癌的综合治疗方案,目前主要包括全胃手术切除与术后全身化疗,但进展期胃癌的术后生存率仍不乐观,主要原因在于:1.传统单一模式的化疗方案易诱导胃癌产生耐受突变,而目前肿瘤耐药机制尚未完全阐明,导致治疗的总体有效率低。2.静脉化疗是目前全身系统化疗的主要方式之一,但静脉吸收入血后的药物缺乏肿瘤特异靶向性,难以自动高效进入胃癌病灶,从而在肿瘤局部难以达到控制癌细胞生长的有效浓度,故而收效甚微。因此,若能够针对胃癌这一特殊人群,研发一种具有肿瘤靶向性、可在胃癌微环境进行化疗、逆转肿瘤耐药等多元化处理的新剂型药物,可为患者提供更有效、低毒、舒适、经济的综合治疗方案,进而最大化改善胃癌患者预后。得益于纳米载体的高效运载能力,纳米药物是目前优化药物性能、实现智能给药的突破口。但多数纳米复合物缺乏高效靶向作用,针对这一难题,许多研究者将纳米药物偶联肿瘤靶向探针(例如:叶酸或者抗体),进而实现癌灶的精准给药治疗。因此,本课题组基于用维生素B12(VB1...

【文章页数】：135 页

【学位级别】：博士

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摘要
ABSTRACT
前言
第一章 基于纳米材料高效载药能力研发包裹化疗药的丝胶蛋白纳米复合物,探索其逆转肿瘤化疗耐药作用及机制
    1 材料与方法
        1.1 实验材料
        1.2 实验方法
    2 结果
        2.1 丝胶蛋白纳米胶束(Sericin-PBLG)的理化性质
        2.2 丝胶蛋白纳米胶束(Sericin-PBLG)的生物相容性
        2.3 负载阿霉素丝胶蛋白纳米胶束(Sericin-PBLG-DOX)可通过网格蛋白受体介导的胞吞途径促进DOX在耐药肿瘤细胞的摄取
        2.4 Sericin-PBLG-DOX在胞内溶酶体通过pH酸性释放DOX入核
        2.5 Sericin-PBLG-DOX可以增加阿霉素耐药细胞对阿霉素的化疗敏感性
        2.6 Sericin-PBLG-DOX的体内分布图
        2.7 Sericin-PBLG-DOX可在体内层面抑制DOX耐药肿瘤的增殖
        2.8 丝胶蛋白Sericin的分子量
    3 讨论
第二章 基于聚集诱导发光(Aggregation-Induced Emission,AIE)效能研发维生素B12荧光衍生物(VB12-DPBP)及其细胞成像能力
    1 材料与方法
        1.1 实验材料
        1.2 实验方法
    2 结果
        2.1 VB12-DPBP的合成示意图
        2.2 DPBP-NCS衍生物的分子结构式
        2.3 DPBP-NCS衍生物的优化型分子结构
        2.4 DPBP-NCS衍生物的电子密度分布
        2.5 DPBP-NCS衍生物的紫外吸收光谱(UV-vis)图
        2.6 不同己烷组分(fH)的THF/Hexane混合物中2TPE-4E(10mm)的荧光强度分析
        2.7 DPBP-NCS荧光衍生物的光学效应
        2.8 VB12-DPBP荧光衍生物的核磁氢谱图(1HNMR)
        2.9 VB12-DPBP荧光衍生物的高效液相图(HPLC)
        2.10 VB12-DPBP荧光衍生物的光学效应
        2.11 VB12-DPBP对Caco-2细胞的毒性
        2.12 Caco-2细胞摄取VB12-DPBP的流式分析
        2.13 Caco-2细胞摄取VB12-DPBP的激光共聚焦图
        2.14 胃癌细胞摄取VB12-DPBP的荧光倒置显微镜图
    3 讨论
第三章 基于维生素B12肿瘤摄取能力研发VB12结合型靶向纳米药物,探索其胃癌化疗逆转耐药的作用及机制
    1 材料与方法
        1.1 实验材料
        1.2 实验方法
    2 结果
        2.1 丝胶蛋白纳米胶束的理化表征
        2.2 VB12结合型丝胶蛋白纳米胶束的生物相容性
        2.3 VB12-sericin-PBLG-PTX通过CD320受体介导的胞吞途径促进PTX在耐药肿瘤细胞的摄取
        2.4 VB12-sericin-PBLG-PTX的体外抗肿瘤效应
        2.5 探索VB12-sericin-PBLG-PTX的抗肿瘤机制
        2.6 VB12-sericin-PBLG-PTX的体内抗肿瘤效应
        2.7 VB12-sericin-PBLG-PTX可在体内层面抑制PTX耐药肿瘤的增殖
    3 讨论
参考文献
全文总结
中英文缩略词表
攻读博士学位期间成果
致谢



本文编号：3746574