A 2A AR激动剂的设计、合成与生物活性评价

发布时间：2023-03-30 01:12

　　治疗中枢神经系统疾病药物,其开发和相关研究失败的主要原因之一在于血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的阻碍,使得药物无法递送到中枢神经系统中,在脑内聚积达到药效剂量,从而产生相应的治疗作用。因此,靶向中枢的药物研发成功的一个关键因素就是需要克服血脑屏障,研究开放血脑屏障的方法成为脑内给药的热点。跨血脑屏障给药在过去的几十年中一直是一个挑战性的研究领域,研究人员付出了相当大的努力来开发各种给药系统,一系列策略的研究揭示了跨越血脑屏障运输药物和造影剂十分困难。然而中枢神经系统疾病,如脑肿瘤,中风,创伤和神经退行性疾病等,以及神经性毒剂的救治,对有效治疗药物的需求数量急剧增加,设计能够通透血脑屏障的药物显得特别重要。因此,有必要开发一种高效的血脑屏障开放(blood-brain barrier disruption,BBBD)策略,具有最小的神经损伤,能够传送较大分子量的药物,同时具有较好的药代动力学特点。BBB通过两种主要结构特点限制分子进入大脑。首先,紧密连接(tight junctions,TJs)结构,封闭内皮细胞导致血液中的分子通过BBB的渗透率很低。另一方面...

【文章页数】：295 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
缩略语表
摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 血脑屏障结构研究
        1.1.1 血脑屏障基本组成
        1.1.2 紧密连接的构成
    1.2 通过血脑屏障途径
        1.2.1 被动扩散
        1.2.2 ABC转运蛋白转运
        1.2.3 胞吞转运
        1.2.4 溶质载体转运
    1.3 开放血脑屏障的方法
        1.3.1 病理模式上的开放
        1.3.2 针对紧密连接
        1.3.3 调节转运蛋白功能
        1.3.4 针对膜转运系统
        1.3.5 制剂途径
        1.3.6 血脑屏障的定点开放
    1.4 A2AAR激动剂研究
        1.4.1 A2AAR生理功能
        1.4.2 A2AAR激动剂临床应用
        1.4.3 A2AAR激动剂设计
    1.5 总结
第二章 小分子激动剂的设计
    2.1 A2AAR激动剂的设计基础
        2.1.1 A2AAR现有配体结构分析
        2.1.2 A2AAR与激动剂的构效关系
        2.1.3 晶体结构及先导化合物的确定
    2.2 小分子激动剂设计策略研究
        2.2.1 小分子衍生物设计策略
        2.2.2 片断设计库的构建
        2.2.3 目标化合物的设计
第三章 目标化合物的合成
    3.1 A2A腺苷受体激动剂的合成
        3.1.1 A类化合物的合成
        3.1.2 B类化合物的合成
        3.1.3 C类化合物的合成
        3.1.4 D类化合物的合成
    3.2 实验部分
        3.2.1 A类化合物中间体的制备
        3.2.2 A类化合物的合成
        3.2.3 B类化合物中间体的制备
        3.2.4 B类化合物的合成
        3.2.5 C类化合物的合成
        3.2.6 D类化合物的合成
第四章 目标化合物的生物活性评价
    4.1 化合物与A2A腺苷受体结合能力的评价
        4.1.1 实验原理
        4.1.2 实验材料
        4.1.3 实验方法
        4.1.4 实验结果
    4.2 化合物与A1腺苷受体结合能力的评价
        4.2.1 实验原理
        4.2.2 实验材料
        4.2.3 实验方法
        4.2.4 实验结果
    4.3 腺苷A2A c AMP试验的激动剂筛选
        4.3.1 实验原理
        4.3.2 实验材料
        4.3.3 实验方法
        4.3.4 实验结果
第五章 目标化合物的构效关系研究
    5.1 目标化合物的A2A腺苷受体对接研究
        5.1.1 对接方法
        5.1.2 对接结果
    5.2 目标化合物的CoMFA研究
        5.2.1 CoMFA方法
        5.2.2 CoMFA结果分析
第六章 目标化合物与受体复合物分子动力学研究
    6.1 A1腺苷受体的三维结构模建研究
        6.1.1 序列搜寻和比对
        6.1.2 模建模板确定
        6.1.3 构建模建结构
        6.1.4 模建质量评估
    6.2 复合物分子动力学研究
        6.2.1 MD模拟方法
        6.2.2 MD模拟结果分析
第七章 结论与展望
参考文献
附录A 附图
作者在学期间取得的学术成果
主要简历
致谢



本文编号：3774875