小鼠视知觉学习的模型建立及相关神经和分子机制研究

发布时间：2017-05-19 23:08

  本文关键词：小鼠视知觉学习的模型建立及相关神经和分子机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：知觉学习是指通过重复训练引起的对所训练的知觉任务在成绩上的提高,并能维持一定的时间,反映了哺乳动物的神经系统在一生中都保留着一定水平的经验依赖的皮层可塑性。在视觉系统中,这种知觉训练可以提高视觉功能,包括视锐度、对比敏感度、位置辨别能力和轮廓辨别能力等,已被用于成年弱视的治疗。虽然视知觉学习和成年皮层可塑性的相关性在很多心理物理学和成像研究中被提及,但是知觉学习的发生位点及其分子机制目前还不清楚。视知觉学习可能发生在包括初级视皮层(V1区)的早期视觉通路上,也可能发生在高级脑区。另外,神经网络模型的结果表明兴奋抑制平衡对于视知觉学习很重要,可通过提高信号强度和(或)降低噪音水平来提高整体认知水平。但是兴奋和抑制的来源和机理都未被证实。降低皮层的抑制水平可以易化成年眼优势可塑性的恢复,但其与视知觉学习诱发的皮层可塑性的关系却仍未清楚。在本研究中,通过模拟类似人的视知觉学习方法,我们建立了小鼠视知觉学习的行为学模型：(1)在视觉光栅辨别的水迷宫任务中,经过对比度阈值附近训练35天后,小鼠在该训练光栅空间频率下的对比敏感度提高了85%。这种学习传递到了没有训练过的空间频率辨别任务,视锐度也显著提高了50%以上；(2)经过光栅空间频率附近训练35天后,小鼠的视锐度也显著提高了50%以上,并且未训练的对比敏感度曲线显著提高。这种视知觉学习任务存在部分眼传递性；(3)视觉光栅方向的辨别任务的学习效果可以完全传递到光栅检测任务中,反之则不成立。有意思的是,两种光栅任务的学习效果都不能传递到各自的反转学习任务；(4)视知觉学习可以完全恢复成年弱视小鼠的视锐度。通过内源性信号光学成像、神经元形态学观察以及脑区损毁实验,我们进一步研究了视知觉学习的发生脑区：(1)通过内源性光学成像手段检测知觉训练组、对照训练组以及非训练组小鼠V1区群体神经元的截止空间频率,我们发现知觉训练小鼠的截止空间频率比对照组和非训练组小鼠的值高41%,同时两组训练组小鼠V1区的截止空间频率与其视锐度线性相关；(2)知觉训练小鼠V1区的2-3层神经元的树突棘密度相对于对照训练小鼠显著增加。这些结果证实了视知觉学习导致小鼠V1区神经元的功能和结构的变化；(3)损毁内侧前额叶脑区部分抑制了视知觉学习,表明高级脑区也参与到了小鼠视知觉学习的反馈调节。最后通过分子实验、药理学实验以及光遗传手段研究了皮层可塑性以及皮层GABA抑制水平与视知觉学习的关系：(1)腹腔注射NMDA受体拮抗剂MK801可逆地阻断了视知觉学习,说明这种学习是一种NMDA受体依赖的皮层可塑性；(2)知觉训练降低了V1区GABA受体合成酶GAD65和GAD67的蛋白水平,而单纯的游泳训练则没有效果；(3)腹腔给药GABAA受体激动剂diazepam可逆地抑制了视知觉学习；(4)利用激光双侧激活VGAT-ChR2-EYFP小鼠V1区抑制性神经元来提高V1区GABA抑制水平,同样可逆地抑制了视锐度的提高。这表明了视知觉学习的诱发受到V1区GABA抑制水平的调控。视知觉学习降低了V1区的抑制水平,从而改变了皮层的兴奋抑制平衡,提高了成年皮层可塑性,有利于整体知觉学习水平的提升。在小鼠视知觉学习模型上结合分子药理、转基因和光遗传等实验操作,将来可用于进一步研究视知觉学习相关的皮层和分子机制。这不仅有利于更好地理解成年皮层可塑性,也将为今后视知觉学习更好地用于治疗成年弱视提供一定的理论依据。
【关键词】：视知觉学习 视锐度对比 敏感度 成年皮层可塑性初级视皮层 GABA 抑制 NMDA 受体兴奋抑制平衡
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R338
【目录】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-11
• 第1章 绪论11-35
• 1.1 知觉学习的简介11-19
• 1.1.1 视知觉学习的定义11-12
• 1.1.2 视知觉学习的特异性和传递性12-13
• 1.1.3 视知觉学习的保留性13-14
• 1.1.4 视知觉学习的应用14-16
• 1.1.5 视知觉学习常用的实验范式16-19
• 1.2 视知觉学习的生理学基础19-23
• 1.2.1 视知觉学习与初级视皮层19-21
• 1.2.2 视知觉学习与较高级视皮层21-22
• 1.2.3 视知觉学习与内部信号和噪音22-23
• 1.3 视知觉学习的可能影响因素23-26
• 1.3.1 视知觉学习与注意23-24
• 1.3.2 视知觉学习与皮层可塑性24-25
• 1.3.3 视知觉学习与训练时长25-26
• 1.4 视知觉学习的动物模型26-30
• 1.4.1 猕猴的视知觉学习模型26-27
• 1.4.2 猫的视知觉学习模型27-28
• 1.4.3 啮齿类动物的视知觉学习模型28-30
• 1.5 兴奋抑制平衡与皮层可塑性30-33
• 1.5.1 兴奋抑制平衡与眼优势可塑性30-32
• 1.5.2 兴奋抑制平衡与视知觉学习诱发的皮层可塑性32-33
• 1.6 小结33-35
• 第2章 实验材料和方法35-47
• 2.1 实验动物35
• 2.2 主要实验装置与仪器35-38
• 2.2.1 小鼠行为学实验装置和实验刺激35-37
• 2.2.2 小鼠光学成像实验装置和实验刺激37-38
• 2.3 实验方法38-47
• 2.3.1 小鼠行为学实验方法和数据分析38-41
• 2.3.2 小鼠光学成像的数据采集与分析41-43
• 2.3.3 单眼剥夺手术43
• 2.3.4 Golgi-Cox银染实验步骤和分析43-44
• 2.3.5 Western blotting实验试剂和方法44
• 2.3.6 药理学实验试剂和方法44
• 2.3.7 脑区损毁44-45
• 2.3.8 尼氏染色45
• 2.3.9 光纤埋藏以及光遗传学实验45-47
• 第3章 结果和讨论47-85
• 3.1 第一部分：小鼠视知觉学习的模型建立和结果讨论47-67
• 3.1.1 对比度阈值附近训练的视知觉学习47-52
• 3.1.2 空间频率阈值附近训练的视知觉学习52-62
• 3.1.3 视知觉学习的刺激传递性和特异性以及眼传递性62-66
• 3.1.4 小结66-67
• 3.2 第二部分：小鼠视知觉学习的神经机制研究67-75
• 3.2.1 视知觉学习与初级视皮层67-71
• 3.2.2 视知觉学习与内侧前额叶71-74
• 3.2.3 小结74-75
• 3.3 第三部分：小鼠视知觉学习的分子机制研究75-85
• 3.3.1 NMDA受体活性对视知觉学习的影响75-76
• 3.3.2 胆碱能受体活性对视知觉学习的影响76-77
• 3.3.3 视知觉学习降低了V1区GABA抑制水平77-79
• 3.3.4 GABA受体活性对视知觉学习的影响79-80
• 3.3.5 光激活V1区抑制性神经元对视知觉学习的影响80-82
• 3.3.6 小结82-85
• 第4章 总结和讨论85-87
• 参考文献87-101
• 致谢101-102

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