异常活化的Hh-FOXM1-TPX2信号轴促进肝癌细胞恶性增殖的分子机制

发布时间：2024-03-04 01:39

　　背景与目的:原发性肝癌是全球范围最常见且最难治疗的恶性肿瘤之一,其中肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)占85%⁹0%以上。肝癌起病隐匿,早期诊断较难,且增殖迅速,对常规放化疗治疗手段不敏感,术后很快出现复发转移,而具体的机制尚不明确。因此,深入研究肝癌发生、发展、耐药、复发等表型背后的分子机制,寻找关键性分子靶点,有助于实现肝癌患者的早期筛查、早期诊断、精准医疗,具有重大转化意义,是肝癌基础研究领域亟待解决的核心科学问题。目前认为,肿瘤的恶性增殖,主要归因为一系列异常的基因表达和调控网络。异常激活的Hedgehog(Hh)信号通路在肝癌的恶性增殖过程中起着重要作用,Hh信号活化后,转录因子GLI2与靶基因启动子区域的GBS(GLI binding site,GLI结合位点)序列5’-GACCACCCA-3’结合,激活下游Hh靶基因的转录和表达。目前的研究发现,许多Hh靶基因与细胞增殖和细胞周期调控相关,如FOXM1、N-Myc、Cyclin D1、Cyclin D2、Cyclin E等,从而介导了Hh信号对有丝分裂和细胞增殖的调控...

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【部分图文】：

图1.1Hedgehog信号通路参与正常组织器官发育及促进肿瘤生长(Ref:BarakatM,etal.TrendsMolMed,2010;16:337-348.)

第1章引言2横纹肌肉瘤[14]的概率明显增加。Hh通路异常活化，在不同肿瘤中发挥着不同的角色[15]，具体分为3类（图1.1），①与某些肿瘤的发生和维持相关（如成神经管细胞瘤[16,17]、基底细胞癌[18-21]、横纹肌肉瘤）；②Hh靶基因表达失调，暂不参与某些肿瘤的发生，但参....

图1.2经典Hedgehog信号通路激活模式

第1章引言3配体缺失时，信号通路失活，PTCH通过催化作用抑制跨膜蛋白Smo活性，GLI以阻遏形式入核，从而关闭靶基因转录；当Hh配体异常表达时，配体与靶细胞膜上的十二次跨膜蛋白PTCH受体结合[38-40]，从而解除对信号转导分子Smo的抑制，激活Hh信号通路下游的转录因子GL....

图2.1寻找Hedgehog通路下游靶基因：A.Venn图：使用GANT61及Cyclopamine处理HCC-LM3细胞后，得到表达下调的基因集，并与细胞周期和有丝分裂相关的基因集做交集，得到18个目标基因；B.热图：将这18个基因以热图形式展示

第2章TPX2是Hedgehog信号通路的下游靶基因32图2.1寻找Hedgehog通路下游靶基因：A.Venn图：使用GANT61及Cyclopamine处理HCC-LM3细胞后，得到表达下调的基因集，并与细胞周期和有丝分裂相关的基因集做交集，得到18个目标基因；B.热图：将这....

图2.2TPX2表达受到Hh信号通路调控

第2章TPX2是Hedgehog信号通路的下游靶基因34图2.2TPX2表达受到Hh信号通路调控。A,B.使用不同浓度梯度（0~20μmol/L）的GANT61（A）和Cyclopamine（B）处理Hep3B细胞48h，使用Real-timePCR检测TPX2、FOXM1、PT....

本文编号：3918687