肿瘤血管靶向蛋白tTF-pHLIP生物学效应的代谢组学研究

发布时间：2024-03-31 07:33

　　肿瘤血管提供肿瘤增殖所必需的氧气和营养物,几乎所有的肿瘤都具有无限生成血管的能力。同传统疗法相比,血管靶向疗法几乎适用于所有实体瘤,而且利用凝血级联放大的优势,可在数小时内发挥疗效。此外血管标志物的表达稳定不易突变,可避免因靶点突变产生的耐药问题。肿瘤血管靶向疗法旨在通过阻断血流剥夺肿瘤细胞的氧和营养物质供给,阻碍废物排泄,最终导致其死亡。tTF-pHLIP 是由截短组织因子(Truncatedtissuefactor,tTF)与低 pH 靶向肽(pHLow Insertion Peptides,pHLIP)构成的具有肿瘤血管靶向的凝血蛋白。尽管前期研究中tTF-pHLIP显示出优越的抗肿瘤效果,但目前仍缺乏其药物疗效和安全性的深入研究。因此全面研究其生物学效应对理解其临床效应和合理应用以及血管靶向疗法的发展都具有重要意义。考虑到tTF-pHLIP作用靶点为酸性微环境的血管,本研究选择了 BALB/c小鼠、C57小鼠及C57黑色素瘤小鼠作为动物模型,综合利用基于NMR、GC/LC-MS等代谢组学技术及qRT-PCR技术,对tTF-pHLIP不同组成、不同剂量暴露的毒性机制及其治疗的生物...

【文章页数】：111 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．１肿瘤细胞葡萄糖和氨基酸摄取异常ｍ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ?ｕｐｔａｋｅ?ｏｆ?ｇｌｕｃｏｓｅ?ａｎｄ?ａｍｉｎｏ?ａｃｉｄｓ?ｉｎ?ｔｕｍｏｒ?ｃｅｌｌｓ?１１?１??

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图１．２糖酵解及ＴＣＡ循环产物去路示意图丨１７丨??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ?ａｎｄ?ＴＣＡ?ｃｙｃｌｅ?ｐｒｏｄｕｃｔｓ?１?

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图１．３代谢与微环境的相互作用ｌ１７ｌ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ?ｗｉｔｈ??

?第１章引言???前文提及肿瘤细胞对葡萄糖的消耗量显著增加，Ｗａｒｂｕｒｇ等［２叫正明尽管氧气??充足，但肿瘤细胞并没有利用糖酵解与ＴＣＡ循环偶联所提供的生物产能优势，??反而将过剩的丙酮酸转化为乳酸，乳酸通过单羧酸盐转运蛋白ＭＣＴ１分泌到细??胞外空间与Ｈ＋的共转运耦合，导致细....

图１．４?ＴＦ启动的外源性凝血途径网??Ｆｉｕｒｅ?１．４?Ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ?ｃｏａｕｌａｔｉｏｎ?ｃａｓｃａｄｅ?ｉｎｉｔｉａｔｅｄ?ｂＴＦ?｜３６１??

板和红细胞共同形成血凝块，从??而止血。??Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ??＼?Ｆｉｂｒｉｎ?ｐｏｌｙｍｅｒ??Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ?Ｒｅｄｂｌｏｏｄ?＊?＾?／??ｊ???Ｂａｓｅｍｅｎｔ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?Ｆｉｂｒｉｎ??ｆｘａ?ＣＣ＞＜＝＝ｐ＝＾Ｘ）?Ｊ....

本文编号：3943669