急性B淋巴细胞白血病癌蛋白DUX4/IGH的结构与功能研究

发布时间：2025-02-07 17:02

　　DUX4（Double homeobox 4）是一种转录因子,编码两个串联的同源结构域,位于染色体4q和10q的亚端粒D4Z4重复区域内。DUX4在早期胚胎发育过程中起重要调控功能,在正常组织中保持沉默或者低水平表达。DUX4在成肌细胞中异常高表达引起面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD）,并且DUX4对肌细胞分化的影响主要是由于DUX4的DNA结合活性,由同源结构域促进,不需要C末端激活结构域。在FSHD中,DUX4拷贝数减少到1-10并引起染色体变异,激活系列相关基因。基因重排是白血病发生的重要驱动因子,也是白血病治疗的重要靶点。急性B淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）是起源于B系祖细胞的恶性克隆增殖性疾病,占淋巴细胞白血病的80%。最新研究发现,DUX4与IGH重排形成的DUX4/IGH融合基因在B-ALL发病中起重要推动作用。DUX4/IGH融合出现在7%的B-ALL病人中,并且伴随着ERGalt异常高表达。ERG是一种位于21号染色体上的Et...

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【部分图文】：

图4.DUX家族基因进化谱图

D4Z4重复序列存在于至少11种不同的哺乳动物物种中,包括人和小鼠,每个重复单元为3.3kb,由无内含子的双同源框基因DUX4组成。DUX4属于DUX家族蛋白。DUX基因家族包括灵长类中的DUX4,大小鼠中的无内含子基因Dux,以及几个含有内含子的成员DUXA,DUXB,Duxb....

图5.DUX各结构域相互作用蛋白

同源盒基因在进化上高度保守。在动物中,同源盒基因分为16个亚类,常见的有ANTP,PRD,PRD-LIKE,POU,HNF,CUT,LIM,ZF,CERS,PROS,SIX/SO等家族;而在植物中,同源盒基因主要有11个亚类,较常见的有WOX,NDX,PHD,PLINC,LD,D....

图6.DUX4蛋白异常表达在FSHD中的级联转录示意图

DUX4蛋白在多种细胞中的表达,包括骨骼肌,会导致细胞凋亡。在肌细胞中异常高表达可导致FSHD。有研究报道,DUX4可以异常调节生肌基因MYOD1、Myf5和同源盒基因PITX1(图6)28并对肌细胞正常分化造成损害。人成肌细胞中低水平的DUX4表达影响了肌源性基因MYOD1、M....

图7.蛋白质晶体筛选流程

影响晶体形成的因素很多,包括化学上的变量,如蛋白质的浓度、沉淀剂种类、盐离子浓度、溶液的酸碱度等;物理上的变量,如晶体筛选的温度、溶液达到过饱和的速率;以及生化上的变量,如蛋白质的聚合状态、蛋白质等电点、蛋白质所需的金属离子、抑制剂或者配体等。这些都是培养晶体过程中需要测试的条件....

本文编号：4031026