生物可降解型和自膨胀金属分片型食管支架的基础及动物模型的研究

发布时间：2017-08-01 00:13

  本文关键词：生物可降解型和自膨胀金属分片型食管支架的基础及动物模型的研究

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【摘要】：研究背景和目的食管狭窄是临床上常见的消化系统疾病,严重影响患者的生活质量。食管狭窄可分为恶性狭窄和良性狭窄,其中,恶性狭窄通常是由食管肿瘤引起。而食管良性狭窄可见于多种疾病,例如食管强酸或强碱等腐蚀性损伤,Schatzki环,外科手术、放射性损伤、内镜下烧灼治疗后损伤和贲门失弛缓症等。对于无法根治的食管恶性狭窄,永久性放置食管支架是一种缓解吞咽困难,避免食管梗阻的姑息性治疗方法。以往对良性食管狭窄的治疗多采用球囊或沙氏扩张器扩张。对于多次扩张治疗效果不佳的患者,暂时性放入支架不失为一个良好的选择。目前,临床上常用的食管支架可根据其材质的不同分为金属支架、塑料支架和其他材质支架。金属支架通常由不锈钢或者镍钛记忆合金构成,已成为恶性食管狭窄的姑息性治疗的首选。然而大多数金属支架,特别是不锈钢支架,由于质地较硬,易引起组织增生、肉芽组织形成、组织坏死、溃疡、穿孔和形成新的狭窄,不适用于需要暂时性放置的良性食管狭窄。塑料支架多为内嵌硅膜的支架,其发生组织增生及形成新狭窄的几率降低,但是其移位率比金属支架明显增高。随着生物可降解材料的发明和组织工程学的应用,人们为了解决支架引起的组织增生或移位时不易取出的弊端,发明了生物可降解支架。此类支架由聚乙交酯等化合物构成,其分子中的酯键可水解断裂,从而发生降解无需内镜下取出。但是,单纯使用生物可降解材料制成的支架其径向支撑力无法与常规支架相比,往往达不到扩张食管的效果。暂时性支架放置的理想状态是能够持续发挥支架扩张作用、重塑食道形态、维持食道通畅性,在狭窄部位被撑开定型后能够方便取出。目前临床上支架取出方式,均采用强行拉出。由于支架的径向支撑力的存在,常导致支架取出困难,且易导致组织损伤,甚至腔道破裂。因此,研发一种简便易取出的支架势在必行!为了解决支架取出的“暴力”问题,我们通过力学原理,自主设计了能消除支架径向支撑力的生物可降解型和自膨胀金属分片型支架,其不仅能保持常规金属支架的良好的径向支撑力,而且还解决了常规支架因径向支撑力而取出困难的问题。另外,生物可降解型支架能在预计时间内自行分解成片,无需内镜下取出。本研究的目的在于研制上述易于取出的两种支架,并验证其实用性和可行性。第一部分生物可降解型和自膨胀金属分片型食管支架的设计及制作研究目的1.在保证支架持续扩张和维持食道通畅的前提下,设计分片支架以方便内镜下取出；2.制作生物可降解缝线并验证其降解性能；3.制作生物可降解材料连接的自膨胀金属分片型食管支架(生物可降解型支架)和自膨胀金属分片型食管支架。研究内容及方法1.本支架的设计特点在于：①本支架由三片镍钛记忆合金丝编织而成的具有一定弧度的网片组成；②各镍钛合金网片之间用缝线连接在一起；③自膨胀金属分片型食管支架的缝线采用不可吸收的外科手术线连接,生物可降解型支架的缝线采用生物可降解材料制作；④根据生物可降解材料配料的比例,控制其降解时间,制作适合用于食管良性狭窄的缝线；⑤支架为全覆膜支架。2.支架的制作：采用镍钛记忆合金丝在金属模具上缠绕编织,再放入高温箱式电炉内加热定型,从模具取下后就形成了所编织的金属丝网片。热处理合金丝网片使其定形并具有记忆性。制备支架涂膜专用偶联剂,以石油醚溶解成型医用硅橡胶制备硅胶溶液,将编织片浸入硅胶溶液中均匀涂覆。支架涂膜编织片的缝合连接采用两种缝合方式,一种为可拆卸方式,缝合过程采用砝码重力进行调整；另一种为生物可降解缝线连接。3.生物可降解丝线的合成：首先以L-乳酸、D,L-乳酸和羟基乙酸为原料分别合成L-丙交酯；然后经开环聚合制备聚(L-乳酸)(PLLA)和聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)。对制作成的生物可降解缝线进行造粒、拉丝处理。4.采用红外光谱、核磁共振谱、凝胶渗透色谱、热能分析和计算特性黏数测试合成的生物可降解材料的结构表征和性能。5.观察生物可降解缝线在0-8周时间内的外观及形貌,测量不同时间其pH值和质量损失,计算其特性粘度并测定其抗张强度、热性能、结晶度及取向度。结果1.分片支架网片制作：制作弧形镍钛记忆合金编织的网片,其外表面光滑、无毛刺、无棱角及凹陷。2.生物可降解材料的合成：红外光谱、核磁共振谱均证明丝线结构中存在甲基、亚甲基、次甲基和酯等。PLLA的熔点为183.9℃,PLGA的熔点为199.7℃,表明PLLA和PLGA均为结晶态聚合物。对PLLA及PLGA熔融造粒后测试得粒料的分子量及其分布与原料相比无明显变化,表明造粒工艺对聚合物分子量及分布无显著影响。在拉丝机温度125℃,拉伸速度5m/min的条件下,以4倍拉伸倍数对PLLA或PLGA进行拉丝,达到最佳力学效能。3.生物可降解缝线的降解性能：PLLA丝线降解1-8周后的外观与0周的比较,肉眼观察,无明显变化。PLGA丝线降解5-7周的样品表面均变得粗糙、松散,降解8周的样品失去原有的纤维结构,变成碎段或粉末。4.应用外科缝线编织网片,制作自膨胀金属分片型食管支架,应用PLGA丝线编织网片,制作生物可降解材料连接的自膨胀金属分片型食管支架(生物可降解型支架)。支架镍钛合金丝线为Φ0.13mm,支架外径1 Omm±0.5mm,长度30mm±5mm。编织片热处理工艺温度55℃、处理时间为25分钟。硅胶涂膜温度为120℃,干燥时间1小时。物理性能所示：支架柔顺性、径向压缩比、径向支撑力均符合设计要求。第二部分生物可降解型和自膨胀金属分片型食管支架动物实验研究研究目的1.比较自膨胀金属分片型支架和常规支架在动物良性食管狭窄模型中的应用情况和取出情况。2.研究生物可降解材料连接的自膨胀金属分片(生物可降解型)支架的体外降解情况和径向支撑力的变化。3.比较生物可降解型支架和常规支架在动物良性食管狭窄模型中的应用情况和分解情况。研究方法1.建立良性食管狭窄的动物模型。2.内镜下置入食管支架。3.内镜下取出食管支架。4.对生物可降解型支架体外降解过程中的径向支撑力及缝线的特性粘度、熔点、结晶性及表面形貌等变化进行测试。5.观察生物可降解型分片支架动物体内分解情况。6.评估支架取出率、取出时间、取出支架相关并发症等情况。结果1.自膨胀金属分片型食管支架的动物实验研究中,将建模成功的新西兰大白兔分为实验组和对照组,每组各15只。实验组放置自膨胀金属分片型食管支架,对照组放置常规支架。观察期中剔除死亡及支架移位的新西兰大白兔。观察期结束,实验组11只新西兰大白兔支架位置正常,对照组10只新西兰大白兔支架位置正常。实验组中11例支架拆解过程顺利,未发生出血、穿孔、死亡等严重并发症,其中9例牵拉支架顶端的手术缝线,支架解体,顺利拉出体外,2例手术缝线断裂,夹取缝线断端,支架解体,顺利取出。对照组6例成功取出,4例失败(其中1例严重出血影响操作,2例组织严重粘连,1例取出过程中死亡)。实验组取出成功率为100%；对照组取出成功率为60%,两组比较有统计学意义(P=0.035)。支架取出所需时间：实验组平均取出时间9.18±4.22min,对照组平均取出时间17.17±6.55min,实验组取出时间明显短于对照组,差异有统计学意义(P=0.009)。支架取出的相关并发症：实验组明显低于对照组(0%vs.40%,P=0.026),差异有统计学意义。2.生物可降解型支架体外降解实验中,PLLA缝线连接的支架8周内在磷酸盐缓冲溶液(PBS)和人工胃液中均无明显降解。PLGA缝线连接的支架在PBS中6周分解,所测支架径向支撑力为0；在人工胃液中9周分解,支架径向支撑力衰减为0；其特性粘度随时间线性下降。3.生物可降解型支架的动物实验研究中,将建模成功的新西兰大白兔随机分为实验组和对照组,每组15只。实验组放置生物可降解型食管支架,对照组放置常规支架。观察8周并记录。观察期结束,实验组中8例支架自然分解成片,脱落至胃腔。剩余1例支架观察期内未分解,内镜下可见可降解缝线部分断裂,顺利取出支架。对照组中,6只新西兰大白兔支架位置正常,内镜下取出3例,未取出3例(其中2例出现组织粘连撕裂、1例出现严重出血)。结论1.生物可降解型和自膨胀金属分片型食管支架是我国自主知识产权的原始创新技术产品。2.自膨胀金属分片型食管支架由覆膜的镍钛记忆合金和外科手术缝线连接而成,支架的缝线在牵拉后可使支架解体,径向支撑力消失,内镜下易取出,取出率和对食道的损伤程度明显优于常规支架。3.生物可降解型支架由覆膜的镍钛记忆合金和PLGA丝线制作而成,PLGA丝线8周可自行分解,分片支架自动解体脱落,无需内镜下取出。研究意义良性食管狭窄是消化科常见疾病之一,严重的影响着患者的生活质量。尤其是反复扩张无效的难治性良性食管狭窄的患者,短期置入支架可重塑食道形态、维持食道通畅、缓解吞咽困难和梗阻造成的不适。但是,支架的取出一直是困扰临床医生的难题。由于支架径向支撑力的存在,常导致支架取出困难,硬性的牵拉,易导致组织损伤,甚至腔道破裂。目前,临床上还没有一种食道支架能够完全改变其形态并在无张力的状态下取出。本实验研制的自膨胀金属分片型食管支架既保持了支架的径向支撑力,使其能够持续地发挥扩张的作用；又能在取出时使支架的径向支撑力消失,而易于取出。本实验研制的生物可降解材料连接的自膨胀金属分片食管支架,不仅具有金属支架良好的支撑力,又能在一定的时间内自行降解脱落。该两种食管支架的诞生,将解决临床上支架取出困难的问题(本支架获国家发明专利,并已授权。专利号：ZL2011 1 03230099.5)。
【关键词】：自膨胀金属分片食道支架 镍钛记忆合金 生物可降解材料 食管良性狭窄 动物试验
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R-332;R571
【目录】：

• 中文摘要8-14
• 英文摘要14-20
• 符号说明20-21
• 前言21-23
• 第一部分：生物可降解型和自膨胀金属分片型食管支架的设计及制作过程23-59
• 材料和方法23-37
• 结果37-43
• 讨论43-49
• 结论49-50
• 附图50-57
• 附表57-59
• 第二部分：生物可降解型和自膨胀金属分片型食管支架动物实验研究59-89
• 实验一：自膨胀金属分片型食管支架的动物实验研究59-66
• 材料和方法59-64
• 结果64-66
• 实验二：生物可降解分片型食管支架的体外及体内动物实验研究66-72
• 材料和方法66-70
• 结果70-72
• 讨论72-78
• 结论78-79
• 附图79-86
• 附表86-89
• 参考文献89-96
• 致谢96-97
• 攻读学位期间发表学术论文目录97-98
• 学位论文评阅及答辩情况98-99
• 英文论文199-113
• 英文论文2113-126

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本文编号：601720