特异性T细胞亚群在肺癌发病中的作用研究

发布时间：2017-08-30 13:32

  本文关键词：特异性T细胞亚群在肺癌发病中的作用研究

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【摘要】：第一部分Treg/Th17失衡在肺癌恶性胸腔积液发病中的机制研究恶性胸腔积液(malignant pleural effusion, MPE)是晚期恶性肿瘤的常见并发症,与患者的不良预后密切相关。MPE中存在淋巴细胞(尤其是CD4+辅助性T细胞)聚集的现象,但其潜在的免疫学发病机制所知甚少。新近研究报道MPE中Treg细胞、Th17细胞数量较外周血显著增高并伴随着相关细胞因子水平的改变,且与肿瘤患者的预后密切相关,但两者参与MPE的具体发病机制目前尚未完全明确。本研究运用流式细胞仪检测MPE和肺炎旁胸腔积液(parapneumonic effusion, PPE)中Treg细胞和Th17细胞数量,采用Real-Time PCR测定其特异性转录因子FoxP3和RORyt. mRNA水平,ELISA法测定IL-6、IL-17、IL-10和TGF-β1,趋化因子CCL17和CCL20浓度,并分析Treg/Th17失衡与患者预后的相关性。结果发现：1)MPE较PPE中Treg细胞比例增高,而Th17细胞比例减低,MPE Treg/Th17比例较PPE明显增高(MPE vs. PPE:3.89±0.61 vs.0.39±0.09, P= 0.0003); 2) MPE患者较PPE患者胸水细胞Foxp3 mRNA水平明显增高(MPE vs. PPE:3.05±0.62 vs.0.52±0.11, p-0.0012),而RORyt水平降低(MPE vs. PPE: 0.7758±0.2256vs.2.185±0.5816, p=0.0253); 3) MPE较PPE中IL-10, TGF-β1和CCL17浓度明显升高(MPE vs. PPE:IL-10,166.3±39.53pg/ml vs.40.38±10.92 pg/ml,p=0.0307; TGF-β1,10720±1274pg/ml vs.1747±293.2pg/ml, p 0.0001; CCL17, 341.1±88.22pg/mlvs.119.2±19.80pg/ml, p=0.0427), IL-6、IL-17及CCL20浓度降低(MPE vs. PPE:IL-6,2490±257.7pg/ml vs.4427±215.6pg/ml, p0.0001; IL-17, 2.542±0.1408pg/ml vs.4.272±0.5413pg/ml, p=0.0148; CCL20,26.51±5.32pg/ml vs. 125.9±30.89pg/ml, p=0.0039); 4)在MPE患者中,Treg/Th17高水平组患者的生存时间明显短于低水平组患者(中位生存时间3.4months vs.6.7months, p=0.0002)。终上所述,我们推断CCL17和CCL20水平的改变是导致MPE中Treg/Th17失衡现象的主要原因,MPE患者中高水平的Treg/Th17提示预后不良。第二部分分泌IL-17的T细胞及其相关细胞因子在肺癌发病中的作用研究肺癌作为最常见的肺部原发性肿瘤,其发病率和死亡率均居各类恶性肿瘤之首,且仍呈持续上升的趋势。持续炎症刺激可以诱导肿瘤细胞形成,而肿瘤微环境中的炎症细胞、细胞因子和趋化因子可以促进肿瘤的生长、侵袭和转移,形成一个免疫抑制的环境从而导致肿瘤进展。既往研究揭示分泌IL-17的特异性T细胞亚群在肿瘤发病的免疫调控中发挥着重要作用,但其究竟抑瘤还是促瘤仍存在争议,具体的作用机制尚未完全明确。本研究运用流式细胞仪检测肺腺癌患者和健康对照者外周血中Thl7细胞、Tc17细胞和佰仟T17数量,分析患者临床资料与这些细胞的相关性,分别采用ELISA法和Real-Time PCR测定血清中IL-17、IL-1β、IL-23和TGF-β1浓度和PBMC中上述细胞因子mRNA表达情况,并比较手术前后Th17细胞、Tc17细胞和佰δT17数量和相关细胞因子水平的变化。结果发现：肺癌患者外周血中Th17细胞数量和γδT17细胞数量较健康对照明显增高,而Tc17细胞数量较对照组明显减少；这些细胞与肺癌侵袭、转移等密切相关。并且,在外周血中,Th17细胞是分泌IL-17A的最主要细胞,Tc17细胞次之,而γδT17细胞分泌最少；同时,肺癌患者血清中IL-17A、IL-23、IL-1β和TGF-β1浓度和相对应的mRNA表达水平均高于健康对照,IL-17A水平与Th17细胞、γδT17细胞数量呈正相关。肺癌患者通过手术切除减轻肿瘤负荷可以降低Th17细胞和γδT17细胞数量,升高Tc17细胞数量,相应地,IL-17A和相关细胞因子水平也随之明显降低。综上所述,我们推测Th17细胞,Tc17细胞和γδT17细胞以及IL-17A相关的细胞因子参与了肺癌的进展和转移。
【关键词】：Treg细胞 Th17细胞 恶性胸腔积液 肺炎旁胸腔积液 肺癌 失衡 生存 Th17细胞 Tc17细胞 γδT17细胞 肺癌 IL-17A
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 致谢5-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 缩略词表12-16
• 第一部分 TREG/TH17失衡在肺癌恶性胸腔积液发病中的机制研究16-47
• 引言16-20
• 材料和方法20-29
• 1. 主要材料20-21
• 2. 主要方法21-29
• 结果29-37
• 1. MPE中存在Treg/Th17细胞比例失衡现象29-34
• 2. 趋化因子CCL17和CCL20在Treg/Th17失衡中的作用34-35
• 3. MPE中高水平的Treg/Th17比例提示预后不良35-37
• 讨论37-40
• 结论40-41
• 参考文献41-47
• 第二部分 分泌IL-17的T细胞及其相关细胞因子在肺癌发病中的作用研究47-73
• 引言47-49
• 材料和方法49-52
• 1. 主要材料49
• 2. 主要方法49-52
• 结果52-64
• 1 肺腺癌和健康对照者的基本资料52-53
• 2 外周血中Th17细胞、Tc17细胞和γδT17细胞比例53-57
• 3 外周血中分泌IL-17A的细胞来源57-59
• 4 分泌IL-17的T细胞相关细胞因子水平59-63
• 5 手术前后分泌IL-17的T细胞及相关细胞因子水平比较63-64
• 讨论64-67
• 结论67-68
• 参考文献68-73
• 综述73-100
• 参考文献87-100
• 作者简历及在学期间所取得的科研成果100-101

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