p38MAPK在高血压认知功能障碍中作用的实验研究

发布时间：2017-09-03 05:06

  本文关键词：p38MAPK在高血压认知功能障碍中作用的实验研究

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【摘要】：伴随着不断发展和加速的人口老龄化进程,不断提高的人民生活水平,社会越来越重视老年人的健康问题,高血压、认知功能障碍这两大问题成为了严重影响老年人生活质量及健康的问题。近年来,与高血压相关的老年脑功能的损害逐渐成为研究热点,即序贯性轻度认知功能损害到痴呆的变化。但目前高血压致认知功能障碍的发病机制研究不多,高血压引起认知功能障碍的机制尚未完全明确。海马是学习记忆的主要部位。海马突触可塑性被广泛认为是学习、记忆分子细胞层面的神经生物学基础。近来研究表明p38MAPK信号通路在高血压、认知功能障碍中均起着重要的作用。本课题拟应用血管紧张素Ⅱ诱导建立高血压小鼠模型,检测高血压小鼠学习记忆能力,检测p38MAPK信号通路的变化情况,检测海马CA1区树突棘形态及长时程增强情况,并观察抑制p38MAPK信号通路对高血压小鼠学习记忆和海马突触可塑性的影响。本研究探讨高血压认知障碍海马突触可塑性与海马p38MAPK信号通路的关系,将有助于明确高血压认知功能障碍的发病机制,为高血压认知功能障碍的防治提供新的理论依据和新的治疗靶点。本课题研究内容分为三部分。1、高血压小鼠认知功能、海马p38MAPK变化研究。2、体内p38MAPK抑制对高血压小鼠认知功能的影响。3、p38MAPK抑制对高血压小鼠海马突触可塑性的影响。第一章：高血压小鼠认知功能、海马p38MAPK变化研究目的：建立高血压小鼠模型,观察高血压小鼠的学习记忆、海马p38MAPK变化情况。方法：健康8周龄雄性C57BL/6小鼠。随机分为两组：0.9%生理盐水对照组,血管紧张素Ⅱ诱导高血压组。皮下埋入预置血管紧张素Ⅱ的微量渗透泵建立高血压小鼠模型。使用无创尾动脉血压监测系统定期测定小鼠血压。通过水迷宫实验,观察认知功能,在海马组织中,Western blot法检测p38、p-p38蛋白的表达水平。结果：与对照组小鼠比较,血管紧张素Ⅱ诱导显著升高了小鼠收缩压[第1周(103.31±1.77 vs 154.58±8.74)mmHg,第2周(104.96±3.11 vs 157.98±6.81)mmHg,第3周(103.58±1.98 vs 155.50±6.57)mmHg,第4周(105.73±2.35 vs156.00±5.08)mmHg,p0.01]。水迷宫实验中,高血压小鼠靶向限时间百分比减少(52.61±13.34% vs 28.63±17.24%,p0.01)；Western blot检测示高血压小鼠海马p-p38蛋白的表达升高(p0.01)。结论：高血压小鼠认知功能受损,海马p38MAPK激活。第二章：体内p38MAPK抑制对高血压小鼠认知功能的影响目的：建立高血压小鼠模型,观察体内抑制p38MAPK对高血压小鼠的学习记忆的影响。方法：健康8周龄雄性C57BL/6 p38KI/+小鼠。随机分为四组：0.9%生理盐水输注C57BL/6小鼠组,高血压C57BL/6小鼠组,0.9%生理盐水输注p38KI+小鼠组,高血压p38KI/+小鼠组。通过皮下埋入预置血管紧张素Ⅱ的微量渗透泵建立高血压小鼠模型,在海马组织中,Western blot法检测p38、p-p38蛋白的表达水平,通过水迷宫实验,观察认知功能。结果：与高血压C57BL/6小鼠比较,高血压p38KI+小鼠海马p-p38蛋白的表达水平减少(p0.05)；水迷宫实验中,高血压p38KI/+小鼠靶向限时间百分比较高血压C57BL/6小鼠增加(p0.05)。结论：抑制p38MAPK可改善高血压小鼠认知功能,抑制p38MAPK可能提供防治高血压认知功能障碍的一个新的靶点。第三章章：抑制p38MAPK对高血压小鼠海马突触可塑性的影响第一节：体外抑制p38MAPK对高血压小鼠海马CA1区长时程增强的影响目的：建立高血压小鼠模型,观察p38MAPK抑制剂SKF86002对高血压小鼠离体海马脑片CA1区长时程增强的影响。方法：健康8周龄雄性C57BL/6小鼠。通过皮下埋入预置血管紧张素Ⅱ的微量渗透泵建立高血压小鼠模型,进行离体海马脑片CA1区电生理记录,观察加入p38MAPK抑制剂SKF86002对海马CA1区LTP的影响。结果：加入p38MAPK抑制剂SKF86002后高血压小鼠离体海马脑片CA1区LTP较未加入p38MAPK抑制剂的高血压小鼠升高。体外抑制p38MAPK可改善高血压小鼠离体脑片海马CA1区LTP损伤。第二节：体内抑制p38MAPK对高血压小鼠海马突触可塑性的影响目的：建立高血压小鼠模型,观察体内抑制p38MAPK对高血压小鼠海马突触可塑性的影响。方法：健康8周龄雄性C57BL/6、P38KI/+小鼠。随机分为四组：0.9%生理盐水输注C57BL/6小鼠组,高血压C57BL/6小鼠组,0.9%生理盐水输注p38KI/+小鼠组,高血压p38KI/+小鼠组。通过皮下埋入预置血管紧张素Ⅱ的微量渗透泵建立高血压小鼠模型,通过高尔基染色观察海马CA1区树突棘形态,进行离体海马脑片CA1区电生理记录。结果：与高血压C57BL/6小鼠比较,高尔基染色提示高血压p38KI/+小鼠海马CA1区树突棘密度增加(p0.05)；离体海马脑片CA1区电生理记录提示高血压p38KI/+小鼠离体海马脑片CA1区LTP较高血压C57BL/6小鼠增强(p0.05)。本章结论：抑制p38MAPK改善海马突触可塑性,这可能是其改善高血压认知功能障碍的机制之一。
【关键词】：高血压 认知功能障碍 海马 p38丝裂原活化蛋白激酶 高血压 认知功能障碍 海马 p38丝裂原活化蛋白激酶 高血压 认知功能障碍 海马 突触可塑性 p38丝裂原活化蛋白激酶
【学位授予单位】：昆明医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749;R544.1
【目录】：

• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-16
• 缩略词表16-18
• 第一章 高血压小鼠认知功能、海马p38MAPK变化研究18-48
• 前言18-19
• 材料与方法19-29
• 结果29-32
• 讨论32-41
• 参考文献41-48
• 第二章 体内p38MAPK抑制对高血压小鼠认知功能的影响48-75
• 前言48-49
• 材料与方法49-57
• 结果57-63
• 讨论63-68
• 参考文献68-75
• 第三章 p38MAPK抑制对高血压小鼠海马突触可塑性的影响75-97
• 前言75-76
• 第一节 体外抑制p38MAPK对高血压小鼠海马CA1区长时程增的影响76-82
• 材料与方法76-80
• 结果80-82
• 第二节 体内p38MAPK抑制对高血压小鼠海马突触可塑性的影响82-90
• 材料与方法82-86
• 结果86-90
• 讨论90-93
• 参考文献93-97
• 全文总结97-98
• 综述98-114
• 参考文献106-114
• 攻读博士学位期间文章发表情况114-115
• 致谢115

【参考文献】

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本文编号：782998