肝硬化门脉高压症非选择性β受体阻断剂治疗及NAT2基因多态性研究

发布时间：2017-09-21 04:26

  本文关键词：肝硬化门脉高压症非选择性β受体阻断剂治疗及NAT2基因多态性研究

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【摘要】：[背景]门静脉高压(Portal hypertention)是指由各种原因所致的门静脉系统血流受阻或(和)血流量增加,导致门静脉及其属支血管静脉压力升高,从而出现一系列门静脉压力增高的症状和体征。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是指肝静脉楔压与自由压之差。正常HVPG是3-5mmHg,超过5mmHg定义为门脉高压。超过10mmHg定义为临床显著门脉高压,这个压力梯度往往预示着肝硬化患者发生了静脉曲张,临床进入失代偿期,包括腹水、消化道出血、肝性脑病等。门脉高压形成的机制有以下几点：第一,由于纤维化或再生结节导致的血流阻力增加；第二,门脉入肝血流阻力增加20%-30%。肝窦状隙和窦周间隙收缩细胞(星状细胞和血管平滑肌细胞)的收缩,肝内血管收缩剂(例如内皮素1和血管紧张素)和血管舒张剂(例如一氧化氮和胰高血糖素)的失衡。这种失衡导致肝内内皮型NOS活性降低。第三,通过sGC-PKG信号介导和平滑肌细胞舒张使内脏血管扩张,对应于相对缺血性肝脏或者肝外有过多的NO,这个结果导致门脉血流增多,从而引起门脉高压,其中第二和第三点适合选择药物治疗。1981年,Lebrec等完成了第一项纳入74名有过静脉曲张破裂出血的肝硬化患者的随机对照研究,研究证实,普萘洛尔组比安慰剂组患者再出血明显减少,并有显著差异。从那时起,有关非选择性β-受体阻断剂(Non-selective beta-blockers, NSBB)对于门脉高压治疗的研究越来越多。NSBB不仅可以对肝硬化门脉高压患者有血流动力学方面的改善,在非血流动力学方面也有改善。HVPG较基线水平下降20%或降至12mmHg以下,我们称之为血流动力学有应答。普萘洛尔对患者HVPG的作用是不同的,最高可降低31%,然而有三分之一的病人对普萘洛尔没有血流动力学应答。卡维地洛已经被推荐为新型的NSBB药物,它具有适当的扩血管及潜在的抗α l肾上腺素能的作用,并且可以提高一氧化氮(NO)的释放。研究显示对于对普萘洛尔无应答的患者使用卡维地洛后,可有56%的患者有血流动力学应答。使用NSBB还可能对其他方面也有益,例如腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、肝性脑病和总死亡率。代偿期肝硬化患者和较大曲张静脉者使用NSBB,可以降低10%HVPG,从而显著减少形成腹水和其他并发症,例如顽固性腹水和肝肾综合征。NSBB存在的有益效果与血流动力机制无关,甚至血流动力无应答者,接受NSBB治疗后出血风险也可以下降。门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)在肝硬化中的几个危险因素已经确定,例如高MELD评分、血小板计数减少、抗凝血酶和蛋白C和S水平降低,门脉流入速度降低。但最重要的危险因素是门脉流入速度的降低。研究表明基因多态性是遗传易感性发生的根本原因,而且它也可以呈现疾病表型的差异。有研究表明,遗传易感性和家族聚集倾向在肝硬化门脉高压的发展中起到重要作用。N-乙酰转移酶2(NAT2),作为一个具有高度多态性的酶,已经被报道与肝硬化门脉高压有关。最近的一项研究表明,NAT2基因参与了肝硬化门脉高压症的形成,但很少有研究报道NAT2基因多态性的每个位点和肝硬化门静脉高压的关系。本研究观察失代偿期肝硬化患者分别应用普萘洛尔和卡维地洛治疗后,血流动力学及非血流动力学的变化,探索门脉血流速度变化与血流动力学及非血流动力学之间的相关性,进一步探讨NSBB对肝硬化失代偿期合并腹水的患者的安全性。探索门脉血流速度变化与门静脉血栓发生的相关性。并通过我们的研究,探讨在中国人群中NAT2基因多态性与肝硬化门脉高压关系,并进一步探讨NAT2基因多态性在门脉高压发展中的意义。第一部分非选择性β受体阻断剂对失代偿期肝硬化患者血流动力学及非血流动力学的影响研究[目的]研究失代偿期肝硬化患者分别应用普萘洛尔和卡维地洛治疗后,血流动力学及非血流动力学的变化,进一步探讨NSBB对肝硬化失代偿期合并中大量腹水的患者的安全性。[方法]普萘洛尔组(42例)和卡维地洛组(54例)患者入院后行血常规、肝肾功、凝血系统、彩超、腹部CT及门静脉成像,两组患者在第一次HVPG测量后分别给予普萘洛尔10mg/次口服,3次/天,卡维地洛组给予卡维地洛12.5mg口服,1次/天。所有患者服药后1个周、1个月、3个月时分别测量HVPG,肝肾功、血常规、凝血系统,并行腹部彩色多普勒检查,并评估其随访期间接受内镜下曲张静脉套扎治疗(EVL)及硬化治疗(EIS)的次数。[结果]1.普萘洛尔组患者接受EVL+EIS次数平均为1.45士0.97,卡维地洛组患者接受EVL+EIS次数平均为1.48士1.09,两组患者在随访期间行EVL+EIS的次数差异无统计学意义(P=0.892)；两组患者在随访6个月时均无静脉曲张破裂出血发生,普萘洛尔组和卡维地洛组分别有31例和35例随访时间24个月,其中普萘洛尔组有8例发生曲张静脉破裂出血,卡维地洛组有4例发生曲张静脉破裂出血,两组在预防曲张静脉出血方面无显著差异(P=0.233)；2.入组的96例肝硬化失代偿期患者分别给予普萘洛尔和卡维地洛治疗1周后,普萘洛尔组HVPG为13.64±2.81 mmHg,卡维地洛组HVPG为12.51±2.95mmHg,两组比较无显著差异(P0.05),但用药1个月测定HVPG普萘洛尔组为11.37±2.35mmHg,卡维地洛组为10.03±2.69mmHg,两组间比较有显著差异(P=0.012),用药3个月后再测定HVPG,普萘洛尔组为11.27±2.17mmHg,卡维地洛组为9.98±2.61mmHg,两组间比较有显著差异(P=0.010)；3.普萘洛尔及卡维地洛治疗组的患者用药1周后较用药前HVPG均显著改善(P0.001),两组治疗一个月后较治疗1周HVPG也有显著改善(P0.001),但继续治疗,3个月后测定HVPG与治疗1个月所测HVPG目比较,两组均无显著差异(普萘洛尔组P=0.140,卡维地洛组P=0.146)；4.对两组患者随访3个月,普萘洛尔组治疗无应答者10(23.8%)例,卡维地洛组无应答者3(5.6%)例,两组患者对NSBB无应答率存在差异(P=0.022)；5.普萘洛尔组和卡维地洛组分别有31例和35例随访时间24个月,其中普萘洛尔组有21例患者的腹水由中-大量减轻为少量,有4例少量腹水的患者腹水消失,有2例患者因门脉血栓形成出现中-大量腹水；卡维地洛组有23例患者的腹水由中-大量减轻为少量,有5例少量腹水的患者腹水消失；有1例患者因门脉系统血栓形成出现中量腹水。两个治疗组在对患者腹水的影响方面无显著差异(P=0.715)。[结论]1.普萘洛尔和卡维地洛均可有效降低HVPG,普萘洛尔和卡位地洛在服用1个月时降低HVPG的作用达到稳定状态；2.普萘洛尔和卡维地洛均可有效预防曲张静脉出血；3.卡维地洛较普萘洛尔能更有效的降低HVPG;4.普萘洛尔和卡维地洛均可有效的控制肝硬化腹水的发展,并且对于肝硬化合并中-大量腹水患者是安全有效的。第二部分普萘洛尔应答者与无应答者的血流动力学的研究[目的]通过肝硬化失代偿期患者使用普萘洛尔治疗,观察普萘洛尔应答和不应答者血流速度的改变情况,进一步探讨普萘洛尔应答者和不应答者形成门静脉血栓(PVT)的风险。[方法]普萘洛尔应答组(P1组,22例)、普萘洛尔不应答组(P2组,6例)门静脉血栓组(T组,12例)患者入院后行血常规、肝肾功、凝血系统、腹部彩超检查,P1和P2组入院后行HVPG测量后均给予普萘洛尔10mg/次口服,3次/天,1个月复HVPG.彩超、血常规、肝肾功等指标。[结果]1.无PVT组PT 14.86±1.26s,PVT组PT 15.87±1.27s；无PVT组Hb 89.64±21.01g/L,PVT组Hb 75.50±13.39g/L；无PVT组PLT 93.32±15.42 x109/L,PVT组PLT72.33±17.63 x109/L；无PVT组TBIL 34.89±11.84 mmol/1,PVT组TBIL 48.48±14.32 mmol/1;无PVT组门静脉直径1.51±0.21cm,PVT组门静脉直径1.68±0.19cm；无PVT组门静脉血流速度11.26±1.89cm/s,PVT组门静脉血流速度9.34±1.46cm/s；无PVT组Child-Pugh评分6.89±1.50,PVT组Child-Pugh评分8.83±1.53。肝硬化失代偿期无门静脉血栓组与门静脉血栓组比较,PT、Hb、PLT、TBIL、门静脉直径、门静脉血流速度、Child-Pugh评分均有差异(P0.05)。2.普萘洛尔应答组(P1组)与普萘洛尔不应答组(P2组)在用药前HVPG分别为17.55±3.56mmHg和16.50±2.88mmHg,两组间无显著差异(P=0.515),治疗后两组HVPG分别为10.50±1.80mmHg和15.01±1.90mmHg,两组间HVPG有显著差异(P0.001) 。3.普萘洛尔应答组(P1组)治疗前后门静脉直径显著下降(P0.001),普萘洛尔无应答组(P2组)治疗前后门静脉直径虽也有下降,但无显著差异(P=0.184)。4.普萘洛尔应答组(P1组)治疗前后门静脉血流速度显著降低(P=0.032),普萘洛尔无应答组(P2组)治疗前后门静脉血流速度也有下降,但无显著差异(P=-0.468)。5.入组的所有患者门静脉直径与门脉血流速度呈负相关,r=-0.851,P0.001,Child-Pugh评分与门静脉血流速度也成负相关,r=-0.719,P0.001。[结论]1.门静脉血栓形成的患者门静脉血流速度明显低于无门静脉血栓的肝硬化患者；2.普萘洛尔应答者门静脉血流速度下降明显,可能容易出现门静脉血栓；3.门静脉直径与Child-Pugh评分和门静脉血流速度均成负相关。第三部分NAT2基因多态性与肝硬化门脉高压的关系[目的]探讨NAT2基因多态性在中国人群中与肝硬化门脉高压之间的相关性,探索NAT2基因多态性在肝硬化门脉高压中的意义。[方法]从2010年6月至2014年2月,共有212名患者(观察组),通过肝穿刺活检,B超或手术被诊断为乙肝肝硬化。212例患者分为肝硬化门脉高压组(PHT+组)(130例)和无门脉高压的单纯肝硬化组(PHT-组)(82例),172例健康献血者被纳入对照组。采用PCR-RFLP方法检测NAT2基因多态性,并进行相关统计分析。[结果]1.212例患者中,检测NAT2基因(WT, M1, M2和M3)突变的4个等位基因。观察组患者携带NAT2慢乙酰化基因型的频率高于对照组,但无显著统计学差异(13.21% VS8.80%,P0.05)。2.PHT+组和对照组之间的NAT2慢乙酰化基因型频率的有显著差异(14.62% VS8.80%,P0.05)。3.NAT2慢乙酰化基因型携带者中PHT发生的风险明显高于NAT2快速乙酰化基因型携带者(OR=2.2,95%CI：0.18～5.34,R=0.16)。[结论]NAT2基因多态性与肝硬化门脉高压症的形成有关,它可用来作为中国人群门脉高压遗传易感性的生物学标志物。
【关键词】：肝硬化失代偿期 门脉高压 非选择性β受体 普萘洛尔 卡维地洛 肝硬化 普萘洛尔 门静脉血栓 门脉血流速度 门静脉直径 NAT2 基因多态性 肝硬化 门脉高压
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R575.2
【目录】：

• 中文摘要6-13
• 英文摘要13-22
• 符号说明22-23
• 前言23-26
• 第一部分 NSBB对失代偿期肝硬化患者血流动力学及非血流动力学的研究26-48
• 对象和方法26-31
• 结果31-36
• 讨论36-41
• 结论41-42
• 参考文献42-48
• 第二部分 普蔡洛尔应答者与无应答者的血流动力学的研究48-58
• 对象和方法48-49
• 结果49-52
• 讨论52-54
• 结论54-55
• 参考文献55-58
• 第三部分 NAT2基因多态性与肝硬化门脉高压的关系58-74
• 对象和方法59-63
• 结果63-66
• 讨论66-69
• 结论69-70
• 参考文献70-74
• 致谢74-75
• 攻读博士期间发表论文75-76
• 学位论文评阅及答辩情况76-77
• 英文论文177-92
• 英文论文292-118

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

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2 Andrea Ruzzenente;Alessandro Valdegamberi;Tommaso Campagnaro;Simone Conci;Silvia Pachera;Calogero Iacono;Alfredo Guglielmi;;Hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with portal hypertension:Is liver resection always contraindicated?[J];World Journal of Gastroenterology;2011年46期

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本文编号：892371