女性晚期发非小细胞肺癌患者临床特点与预后分析

【摘要】背景和目的：本研究回顾性分析女性晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的临床资料特点及其与预后的关系。方法：收集218名初治女性晚期NSCLC患者的病历资料，随访3年时间，主要观察其0S（overall survival）。结果：218名患者中，腺癌占78.9%（172/218），总体中位OS为16个月（95% CI 13.257-18.743）。多因素分析显示：一线治疗方案有效、二线治疗方案有效与OS明显相关 （P<0.05）。亚组分析显示：一线TKI（tyrosine kinase inhibitor）有效率75%，中位OS 16个月；二线 TKI有效率35.9%，中位OS 23个月；老年患者（≥65岁）二线化疗或口服TKI与OS明显相关 （P<0.05）。治疗获益和不获益患者的临床特点差异主要为病理类型，肝转移，放疗与否。结论：女性晚期NSCLC患者以腺癌为主，一线治疗方案有效、二线治疗方案有效可能是女性晚期NSCLC患者的独立预后因素。一线TKI有效率较二线TKI有效率高，OS无明显差异。老年患者二线化疗或口服TKI均能改善OS。非腺癌、肿瘤负荷大可能是治疗不获益患者的临床特点。
【关键词】：女性；非小细胞肺癌；TKI；预后

【Abstract】 Background and Objective: The aim of this study is to retrospectively analyze the clinical data of women with advanced NSCLC and explore the relationship of clinical features and prognosis. Methods: Clinical data of 218 female patients with advanced NSCLC were collected followed up three years. The primary endpoint is overall survival (OS). Statistical tests including univariate and multivariate analysis. Results: of 281 patients, adenocarcinoma account for 78.9%(172/218). The median OS was 16 months. Combined with univariate and multivariate analysis, response to 1-line therapy, response to 2-line therapy, were independent prognostic factor for survival (P<0.05).Subgroup analysis showed that the efficiency of 1-line TKI targeted therapy was 75%, the 2-line TKI 35.9%, median OS (16 months VS 23 months).2-line chemotherapy or oral TKI for elderly patients (≥65 years old) significantly related to OS(P<0.05).The main different of the clinical features between patients who were benefit and not benefit from the treatment is pathology, liver metastasis, radiotherapy（P<0.05）.Conclusion There is a higher percentage of adenocarcinoma in female NSCLC. Response to 1-line therapy, response to 2-line therapy, therapy regimen after 1-line, participate in clinical trials maybe independent prognostic factors for survival of female patients with advanced NSCLC. First-line TKI is more efficient than second-line TKI, though there is no significant difference in OS. Elderly patients with second-line chemotherapy or oral TKI also can improve OS. Non-adenocarcinoma, large tumor burden maybe the clinical features of patients who were not benefit from the treatment.
【Key words】 Female; non-small cell lung cancer; TKI; Prognosis




据《2012中国肿瘤登记年报》，我国2008年肺癌发病率54.75/105，死亡率46.07/105，均高居各类肿瘤的首位[1]。过去认为肺癌主要集中于男性人群，女性发病率仅占总体发病率20%，但1990年-2003年美国流行病学研究发现女性肺癌新发病例数增加了60%，而男性则保持稳定。我国卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的资料[2]也显示2000年－2005年间中国女性肺癌新患者从12 万人增至17 万人，增长速度已超过男性，目前女性发病率达总体发病率的35.7%。
女性肺癌在流行病学、临床病理特征、治疗反应以及预后预测因素方面有别于男性肺癌，具有其相对独特的表现。特别是近年来多项研究证实表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI)良好的疗效[3]，女性晚期NSCLC作为其优势人群，表现出较好的预后。欧洲肺癌协作组织的多因素分析提示女性肺癌的相对死亡风险为0.7（P =0.003）[4]；O’Connell等的研究也证明女性肺癌的中位OS为12.4 个月，男性为8.8个月（P =0.001）[5]，以上均体现出女性肺癌具有明显的生存优势。因此关注女性NSCLC临床上各分层因素成为判断预后和制定治疗策略的重要依据。
1.资料与方法
1.1 一般资料收集四川大学华西医院肿瘤科2006年1月－2009年12月收治的经病理（组织或细胞学检查）和影像学证实的未行手术（开胸手术、电视辅助胸腔镜手术 VATS）的女性晚期NSCLC初治患者247例，其中29名患者拒绝或放弃治疗，可分析218例患者。收集资料包括：年龄、病理类型、转移（脑、肝、骨、肺、胸水）、吸烟史、发病症状、接受治疗(化疗、TKI、放疗)情况及疗效、临床试验。主要观察指标为中位生存时间及OS，起点为病理诊断日期，由科室随访到2012年12月止，有21名患者失访，失访率9.6%（21/218）。
1.2应用SPSS  16.0 统计分析软件，生存分析采用Kaplan-Meier法并进行Log-rank时序检验。通过Cox模型进行生存的多因素分析。临床特点差异使用χ2检验和Fisher确切概率法。P<0.05为有统计学差异。
2.结果
共收集确诊的女性晚期NSCLC患者247例，其中至少接受过一次抗肿瘤治疗（化疗、放疗或TKI）为218名（可评价），占88.3%。截止到最后随访时间，有21名患者失访，失访率9.6%（21/218）。全组一年生存率50.0%（109/218），两年生存率22.9%（50/218）,中位OS为16个月（95% CI13.257-18.743）。
2.1单因素分析
吸烟、转移情况、一线方案疗效、二线方案、二线方案疗效、放疗、TKI，临床试验组间中位OS差异有统计学意义。具体见表1。
2.2多因素预后分析
多因素分析显示，，一线治疗方案有效（P<0.01）、二线治疗方案有效（P<0.01）为生存的独立预后因素。具体见图1。
2.3亚组分析
2.3.1治疗选择
2.3.1.1一线TKI二线化疗的患者20例，一线有效率75%（15/20）,二线有效率 35%（7/20），一年生存率65%(13/20)，两年生存率35%（7/20），中位OS 16个月（95% CI 6.139-25.861）；一线化疗二线TKI的患者共64人，一线有效率68.8%（44/64），二线有效率35.9%（23/64），一年生存率67.2%（43/64），两年生存率40.6%（26/64），中位OS 23个月（95% CI 19.333-26.667）, 两组间差异无统计学意义(P=0.697)。
2.3.1.2一线化疗中进展，二线无治疗的占31.0%（17/55），一年生存率为0，中位OS4个月（95% CI 2.655-5.345）；二线化疗的占34.5%（19/55），可评价的17例患者中，有效率29.4%（5/17），一年生存率52.6%(10/19)，两年生存率21.1%（4/19），中位OS为18个月（95% CI 11.534-24.466）；二线TKI占34.5%（19/55），有效率21.1%(4/19)，一年生存率42.1%（8/19），两年生存率36.8%（7/19），中位OS为9个月（95% CI 0-23.137），组间差距有统计学意义（P<0.01）。
2.3.2老年患者
2.3.2.1 50名老年（>65y）患者中，一线TKI占42%（21/50），一线化疗占58%（29/50），可评价的45例患者中一线TKI有效率为 66.7%（12/18），一年生存率47.6%，两年生存率19.0%，中位OS为14个月（95% CI 5.684-22.316）；一线化疗有效率59.3%(16/27)，一年生存率48.1%，两年生存率22.2%，中位OS为15个月（95% CI 7.363-22.637），两组间差异无统计学意义（P=0.842）。
2.3.2.2可评价的45名老年患者中，二线未接受治疗占37.8%（17/45），中位OS为8个月（95% CI 2.958-13.042）；二线化疗37.8%（17/45），中位OS 为23个月（95% CI 12.035-33.965）；二线TKI24.4%（11/45），中位OS 21个月（95% CI 12.349-29.651）；二线未接受治疗的老年患者的中位OS低于化疗或TKI，差异有统计学意义（P=0.03）。具体见图1。
2.3.3 治疗获益
2.3.3.1治疗获益女性定义为：一线及二线方案治疗有效（控制或缓解)，共57人，中位OS为24个月（95% CI 20.893-27.107)，治疗不获益女性定义为：一线及二线治疗方案无效（进展),共29人，中位OS为9个月(95% CI 6.009-11.991)，两组之间中位OS差距有统计学意义（P<0.01).具体见图1。
。临床特点差异见表2。
3.讨论
 近年肺癌发病率不断攀升，高居各类肿瘤的发病率及死亡率首位。女性肺癌作为一种亚群,升高趋势高于男性，现已成为我国女性肿瘤发病率及死亡率第一位[1]。目前前瞻性研究发现包括性别在内的，年龄、病理类型、期别、体能状态（ECOG评分）、吸烟史及治疗等，为其独立预后因素[6]。我国学者廖美琳对上海女性肺癌的调查显示，病理、居住地区、期别、首诊医院为其独立的预后因素。考虑到因地域性差异导致医疗条件、经济水平及人群构成等不同，作为西南地区女性人群，哪些因素作为有力的预后指标，仍未达成共识。本研究回顾了218名患者的临床特点与预后的关系。单因素及多因素显示，一线治疗有效、二线治疗有效为女性晚期NSCLC患者的独立预后因素，独立预后因素明显指向治疗相关因素。未显示出治疗前状态与预后明显相关，可能与我中心患者就诊时间偏晚相关。
EGFR-TKI能有效地延缓晚期EGFR（表皮生长因子受体）基因突变NSCLC患者的疾病进展并延长生存时间，EGFR基因突变不仅是TKI的预测因素也是预后因素[3]，不同亚群和分子病理指导下的个体化治疗与传统化疗相比，显示出明显的优越性[7]。本研究正基于女性、亚裔、不吸烟、腺癌人群的EGFR突变率较高，从目前临床上关注的热点，从不同的治疗对策对预后的影响进行分析。
目前多项临床研究表明TKI在改善EGFR突变人群的预后方面优于化疗。对于晚期NSCLC一线治疗中TKI的靶向治疗是否该是首选呢。文献报道[8]，亚裔患者一线使用TKI的客观缓解率、总生存时间均高于后续使用。本研究显示一线使用TKI较二线使用TKI有效率高（75%VS35.9%），但中位OS无明显差异，这不排除临床上部分患者因状态较差，无法化疗，直接给予TKI治疗，考虑到体能状态为其独立预后因素，一线化疗的患者体能状态可能更好，对中位OS有一定影响。总之，我们有理由在治疗上选择有效率高，耐受性好，方便使用、依从性好的TKI。
对于一线化疗过程中出现进展的患者，二线治疗策略是首先细胞毒化疗还是小分子TKI？TITAN研究显示[9]，一线化疗即发生进展的患者，厄洛替尼与化疗OS无明显差异。而对于厄洛替尼的优势人群女性患者，本研究显示无论是二线化疗还是TKI均对一线化疗过程中进展的患者生存有益，而化疗和TKI中位OS未见明显差异。
世界卫生组织定义65岁以上的人群称为老年。老年患者的心肺功能、骨髓储备功能、肾功能等身体机能发生一系列变化，个体化治疗是老年晚期NSCLC治疗新思路。TKI因其耐受性较好，可一线运用于EGFR突变的患者。对于非选择性人群，INVITE研究显示[11]，对于老年晚期NSCLC吉非替尼和长春瑞滨的有效率相似，中位TTP（肿瘤进展时间）为2.7个月和2.9个月。对于女性，是否一线TKI更具优势？本研究显示，一线化疗对比一线TKI，有效率及中位OS相近。
在临床工作中，常因为老年患者耐受和疗效差而放弃二线治疗。但BR21亚组分析中显示老年运用厄洛替尼获益[10]，2012年ASCO报道了HORG研究也显示老年并不是二线治疗的危险因素[12]。本研究显示未行二线治疗的中位OS明显低于二线治疗的患者，这样再一次明确了老年女性NSCLC二线治疗的必要性，年龄可能不再是二线治疗的障碍。
治疗的有效性直接关系到患者的生存时间，治疗获益的患者生存期得到明显延长（24月VS9月），本研究分析了治疗获益与治疗不获益女性的临床特点，发现病理类型、肝转移及参加放疗为其主要差别。治疗不获益患者非腺癌比例高（31.0%VS10.5%），肿瘤负荷更大（脑转移、骨转移、肺转移、肝转移及胸腔积液比例更高)。瘤负荷更大的原因有二：肿瘤自身原因和宿主原因。治疗不获益组起病症状以转移症状居多，无症状的仅为0，提示患者可能就诊时间较晚，导致肿瘤负荷增加。而肿瘤本身原因与其基因状态有关，本研究未发现两组间使用TKI几率有差异（77.2%VS72.4%，P=0.626），但未知EGFR突变状态两组间是否有差异。以上发现提示我们对于肿瘤负荷大，进展快的患者可能存在更大的治疗无效的风险，这部分患者更应该注重其基因状态。
综上，女性晚期NSCLC预后相对较好的背景下，通过临床观察，预后因素有力的指向治疗的疗效，而分析多种治疗对策与预后关系将有利于改善女性晚期NSCLC的个体化治疗，提高患者的生存时间和生存质量。
 
 




图1：一线治疗有效与生存关系的分析结果（A），二线治疗有效与生存关系的分析结果（B），老年患者二线治疗选择与生存关系的分析结果（C）,治疗获益与生存关系的分析结果。PD:疾病进展；
Figure 1：Multivariateanalysis, response to 1-line therapy (A), response to 2-line therapy(B), were independent prognostic factor for survival (P<0.01).Resultofthe old paitent and survival(C),Result of the benefit from the treatment and survival(D).PD: Disease progression.






















预后因素 组别 数量 中位OS
(月) 一年
生存率 两年
生存率 χ2
P(<0.05)


年龄
>65
≤65 50
168 15
16 50.0%
45.8% 30.0%
19.6% 0.043 0.836
病理类型
腺癌
其他 172
46 16
12 49.4
37.0% 22.1%
19.6% 1.079 0.299
治疗前症状 无症状
呼吸系统症状
转移症状 10
156


52 19
15


16 70%
46.8%


40.4% 30%
19.9%


25.0% 0.283
0.868
吸烟 是
否 19
199 11
16 31.6%
47.7 5.3%
23.1% 3.343 0.047
脑转移 是
否 61
157 16
16 52.4%
43.9% 26.2%
19.8 0.012 0.913
骨转移 是
否 105
113 16
16 44.8%
47.8% 22.9%
20.3% 0.105 0.746
肺转移 是
否 127
91 16
15 48.1%
42.95 22.8%
19.8% 0.001 0.981
肝转移 是
否 21
197 12
16 47.3%
46.7% 9.5%
22.8% 4.158 0.041
 胸腔积液 是
否 97
121 19
11 37.1%53.7% 14.4%
27.3% 6.080 0.014
一线方案
TKI
化疗 46
172 14
16 45.7%
46.5% 19.6%
22.1% 0.405 0.525
一线方案疗效 控制
进展 130
72 20
9 60.8%
29.2% 27.7%
15.3% 24.833 P<0.01
二线方案 无
TKI
化疗 55
71
69 7
22
18 16.4%
66.2%
65.2% 1.8%
39.4%
26.1% 77.103 P<0.01
放疗
是
否 102
94 20
11 63.7%
37.2% 3.4%
16.0% 16.998 P<0.01
TKI
是
否
129
68
20
10 62.8%
29.4% 32.6%
7.4% 25.863 P<0.01


表1 女性晚期非小细胞肺癌患者预后因素与生存关系的单因素分析结果
Tab1  Univariate analysis results of prognostic factors for female patients with advanced non-small cell lung cancer 


因素 治疗获益患者
(%) 治疗不获益患者
(%)       P（<0.05）

病理类型
腺癌
鳞癌或其他
51（89.5%）
6（10.5%）
20（69.0%）
9（31.0%）
0.018
转移
脑转移
骨转移
肺转移
肝转移
胸腔积液 17(29.8%)
24(42.1%)
30(52.6%)
3(5.3%)
22(38.6%) 9(31.0%)
15(51.7%)
18(62.0%)
5(17.2%)
12(41.4.6%) 0.908
0.397
0.405
0.041
0.803
吸烟
吸烟者
3（5.3%）
2（6.9%）
0.760
起病症状
无症状
呼吸系统症状
　转移症状 5（8.7%）
39(68.5%)
13(22.8%) 0（0.0%）
20（69.0%）
9（31.0%）
TKI
使用 44（77.2%） 21（72.4%） 0.626
放疗
是
31（54.4%）
10（34.5%）
　0.041
治疗方案
一线TKI
二线TKI
9(15.8%)
31(54.4%)
6(22.2%)
14(48.2%)


































































表2　女性晚期非小细胞肺癌患者治疗获益与不获益临床特点χ2检验
Tab2　Univariate analysis results of　clinical features　for patients who were benefit and not benefit from the treatment
 
　　


参考文献
1. 赫捷,赵平,陈万青. 2012中国肿瘤登记年报[M].1版.北京:军事医科出版社,2011:62.
2. 杨功焕.中国人群死亡及其危险因素流行水平、趋势和分布[M].北京:中国协和医科大学出版社,2005:75.
3. Mok T,Wu Y-L, Thongprasert S, et al.Phase III, randomised, open-label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non–small-cell lung cancer (IPASS). the 33rd European Society for Medical Oncology Congress, 2008: 1
4. Paesmans M, Sculier JP, Libert G, et al. Prognostic factors for survival in advanced non-small cell  lung  cancer:  univariate  and  multivariate  analyses  including recursive partitioning and amalgamation algorithms in 1052 patients. J Clin oncol, 1995, 13(5): 1221-1230.
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7. 韩宝惠.The14th Annual Meeting of Chinese Society of Cilnical Oncology (CSCO) Education[M].1版.北京:人民卫生出版社,2011:65
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9. T Ciuleanu, L Stelmakh, S Cicenas,et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. THE LANCET. 2012,3(13):300-308
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11. L Crinò, F Cappuzzo, P Zatloukal. Gefitinib versus vinorelbine in chemotherapy-naïve elderly patients with advanced non–small-cell lung cancer (INVITE): A randomized, phase II study. J Clin Oncol.2008; 26(26):4253-4260
12. Sofia Agelaki, Dora Hatzidaki, Lampros Vamvakas, et al. Elderly and younger patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) derive similar benefit from second-line chemotherapy: A retrospective subset analysis of second-line chemotherapy trials conducted from the Hellenic Cooperative Research Group (HORG).2012 ASCO Annual Meeting, 2012: 7564.






























作者：刘书睿     性别：男    学历：在读研究生       职称：无  
工作单位：四川大学华西医院
通讯地址：四川大学华西
医院肿瘤中心胸部肿瘤科，四川大学生物治疗国家重点实验室，成都610041
Email：liushurui123@126.com




























































【摘要】背景和目的：本研究回顾性分析女性晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的临床资料特点及其与预后的关系。方法：收集218名初治女性晚期NSCLC患者的病历资料，随访3年时间，主要观察其0S（overall survival）。结果：218名患者中，腺癌占78.9%（172/218），总体中位OS为16个月（95% CI 13.257-18.743）。多因素分析显示：一线治疗方案有效、二线治疗方案有效与OS明显相关 （P<0.05）。亚组分析显示：一线TKI（tyrosine kinase inhibitor）有效率75%，中位OS 16个月；二线 TKI有效率35.9%，中位OS 23个月；老年患者（≥65岁）二线化疗或口服TKI与OS明显相关 （P<0.05）。治疗获益和不获益患者的临床特点差异主要为病理类型，肝转移，放疗与否。结论：女性晚期NSCLC患者以腺癌为主，一线治疗方案有效、二线治疗方案有效可能是女性晚期NSCLC患者的独立预后因素。一线TKI有效率较二线TKI有效率高，OS无明显差异。老年患者二线化疗或口服TKI均能改善OS。非腺癌、肿瘤负荷大可能是治疗不获益患者的临床特点。
【关键词】：女性；非小细胞肺癌；TKI；预后


Analysis The Correlation of Clinical Features with Prognosis in Female    Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients
Liu Shurui1,2  Xue Jianxin1,2   Lu You1,2
1. Department of Thoracic Oncology, cancer center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, 610041. China; 2. State Key Laboratory of Biotherapy, Chengdu, 610041, China.
Correspondence to：Lu You, E-mail: radyoulu@hotmail.com
This work was supported by “The 12th 5-year plan” for Technology Platform Construction of Innovative Drug Research and Development of China (2011ZX09302-001) and the National Natural Science Foundation of China (Grant No: 81172131 )


【Abstract】 Background and Objective: The aim of this study is to retrospectively analyze the clinical data of women with advanced NSCLC and explore the relationship of clinical features and prognosis. Methods: Clinical data of 218 female patients with advanced NSCLC were collected followed up three years. The primary endpoint is overall survival (OS). Statistical tests including univariate and multivariate analysis. Results: of 281 patients, adenocarcinoma account for 78.9%(172/218). The median OS was 16 months. Combined with univariate and multivariate analysis, response to 1-line therapy, response to 2-line therapy, were independent prognostic factor for survival (P<0.05).Subgroup analysis showed that the efficiency of 1-line TKI targeted therapy was 75%, the 2-line TKI 35.9%, median OS (16 months VS 23 months).2-line chemotherapy or oral TKI for elderly patients (≥65 years old) significantly related to OS(P<0.05).The main different of the clinical features between patients who were benefit and not benefit from the treatment is pathology, liver metastasis, radiotherapy（P<0.05）.Conclusion There is a higher percentage of adenocarcinoma in female NSCLC. Response to 1-line therapy, response to 2-line therapy, therapy regimen after 1-line, participate in clinical trials maybe independent prognostic factors for survival of female patients with advanced NSCLC. First-line TKI is more efficient than second-line TKI, though there is no significant difference in OS. Elderly patients with second-line chemotherapy or oral TKI also can improve OS. Non-adenocarcinoma, large tumor burden maybe the clinical features of patients who were not benefit from the treatment.
【Key words】 Female; non-small cell lung cancer; TKI; Prognosis




据《2012中国肿瘤登记年报》，我国2008年肺癌发病率54.75/105，死亡率46.07/105，均高居各类肿瘤的首位[1]。过去认为肺癌主要集中于男性人群，女性发病率仅占总体发病率20%，但1990年-2003年美国流行病学研究发现女性肺癌新发病例数增加了60%，而男性则保持稳定。我国卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的资料[2]也显示2000年－2005年间中国女性肺癌新患者从12 万人增至17 万人，增长速度已超过男性，目前女性发病率达总体发病率的35.7%。
女性肺癌在流行病学、临床病理特征、治疗反应以及预后预测因素方面有别于男性肺癌，具有其相对独特的表现。特别是近年来多项研究证实表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI)良好的疗效[3]，女性晚期NSCLC作为其优势人群，表现出较好的预后。欧洲肺癌协作组织的多因素分析提示女性肺癌的相对死亡风险为0.7（P =0.003）[4]；O’Connell等的研究也证明女性肺癌的中位OS为12.4 个月，男性为8.8个月（P =0.001）[5]，以上均体现出女性肺癌具有明显的生存优势。因此关注女性NSCLC临床上各分层因素成为判断预后和制定治疗策略的重要依据。
1.资料与方法
2.1单因素分析
2.2多因素预后分析
2.3亚组分析
2.3.1治疗选择
2.3.2老年患者
2.3.3 治疗获益
3.讨论
参考文献