缺氧肺动脉高压对左室心功能、心肌细胞骨架蛋白和间质纤维化影响的研究

发布时间：2020-05-10 21:34

【摘要】：研究背景：肺动脉高压(PH)是许多心肺血管疾病的共同病理过程，可见于先天性心脏病、心肌病等多种心血管及呼吸系统疾病。它是心肺血管疾病发生、发展和维持的病理生理基础。既往研究心力衰竭的细胞和分子学机制的注意力多集中在引起左心功能不全的疾病，而对同样非常重要的肺动脉高压导致左室心肌细胞功能减低的一系列病理生理过程及肺动脉高压合并左心功能不全的细胞分子学变化以及与心功能的相互关系尚缺乏了解。右心室在长期肺动脉压力负荷及缺氧等因素损伤的作用下发生结构改变，表现为心肌细胞肥大、排列紊乱、纤维化等异常改变，从而导致右心功能减低。左右心室之间既相互联系又相互影响，对左心室功能障碍继发性导致右心功能不全的病理过程已有所认识，而对原发性右室功能障碍继发性导致左心功能不全受损的病理变化了解甚少。已有研究证实，右心室功能异常也可继发引起左心功能和形态的改变，从而引发左心功能不全的临床综合征。本研究组已经采用彩色多普勒超声心动图无创评价对左室形态、大小、功能及血流动力学影响，结果表明缺氧肺动脉高压在引起右室内径扩大和重塑的同时可能也合并了左室舒张功能减低，肺动脉高压组已具有左室心肌重塑的表现。目的： 1．通过研究缺氧PH时左心室功能的改变及细胞骨架蛋白的表达情况，表明细胞骨架异常可能是缺氧PH左室舒张功能不全的根本原因。2．进一步对血浆和心脏组织中血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)含量与肺动脉高压时血流动布一苹医大学祠反d七学位论文力学指标的变化、Desmin和p一Tubulin的mRNA表达量、及胶原容积分数的相关性进行研究，进一步阐明继发于肺动脉高压的左心功能不全的发病机制，以及神经体液因素在心肌重塑的病理生理过程中的作用。方法: 1.动物模型的制备:选用40只普通级新西兰大白兔，20只作为正常对照组，20只采用呼吸机复制缺氧PH兔模型，血流动力学指标测定后，处死动物，，留取心肌组织标本;2.选择6例意外死亡患儿(己经除外肺部和心血管疾病)作为对照组，8例缺氧无PH和15例缺氧合并PH死亡患儿作为实验组;3.应用光镜、电镜观察左室心肌的病理改变，采用免疫组化和原位杂交技术检测心肌细胞Desmin和p一Tubulin的表达;4. 采用放射免疫方法检测血浆和心肌组织中Angn含量。结果: 1.缺氧兔模型实验结果: (1)与对照组相比，缺氧PH组L哪/BW明显增加，而LVSP、做P和+dp/dt max无显著性改变，一dp/dtmax明显减低、T值延长，LVEDP升高。 (2)缺氧PH组光镜下见程度不等的浊肿、溶解坏死及间质水肿;电镜可见心肌细胞线粒体高度肿胀，靖溶解消失形成大泡，肌浆网高度扩张，肌原纤维排列紊乱，Z线增粗，粗、细肌丝排列紊乱，核染色质凝结及边聚，细胞内及间质重度水肿，肌膜破裂缺损，闰盘未见明显异常。 (3)缺氧PH组:左室心肌细胞骨架蛋白免疫组化染色显示横纹排列紊乱，细胞骨架结构杂乱无章。原位杂交检测半定量分析:与对照组相比，缺氧PH组左室心肌细胞骨架蛋白Desmin和p一Tubulin的mRNA表达量增加，均有统计学意义(P0.05)。 2.新生儿心肌组织实验结果: (1)与对照组心肌结构相比，缺氧无PH组和缺氧PH组左室心肌Desmin 免疫组化染色显示横纹规则排列消失，部分区域染色增强，部分染色缺失;缺氧无PH组和缺氧PH组左室心肌p一Tubulin免疫组化染色明显增强，结构紊乱。与对照组相比，缺氧无PH组和缺氧PH组左室心肌细胞骨架蛋白Desmin和p一Tubulin的mRNA表达量增加，有统计学意义(P 0.01);缺氧无PH组和缺氧PH组比较也有统计学意义(P0.05)。 4 映取肺动井取商压对左宜J叱书力焦、叱刀t细鹿骨架公白和间质纤幽压下匕影响的研究 (2)缺氧无PH组及缺氧PH组血浆和心肌组织中Angn含量均显著高于对照组(P0.01);与缺氧无PH组相比较，缺氧PH组心肌组织中Angll 含量升高，有统计学意义(P0.05)，而血浆Angll含量升高，无统计学意义(P.05)。缺氧PH组和缺氧无PH组CVF增加，两者相比较，无统计学意义(P0.05)，但缺氧PH组与对照组相比较，有统计学意义。 (3)缺氧PH组血浆和心肌组织中Angll含量均与PaOZ呈负相关，与 LVDEd无相关关系;血浆中Angn含量与以SP无相关关系，而心肌组织中Ang 11含量与PASP、CVF及Desmin和p一Tubulin的InRNA表达量呈正相关。PASP与LVDEd、Desmin和p一Tubulin的mRNA表达量呈正相关，与CVF无相关关系;Pa02与LVDEd、CVF及Desmin和p一Tubulin的mRNA 表达量呈负相关。结论: 1.通过成功构建缺氧兔模型，表明缺氧肺动脉高压已引起左室重塑的病理改变，对左室舒张功能影响较大，对左心室收缩功能影响不明显，细胞骨架结构异常是缺氧肺动脉高压左心室舒张功能降低的病理基础。 2.缺氧己经引起新生儿左室心肌细胞骨架结构紊乱及不同程度的间质纤维化改变，但肺动脉高压的发生加重了骨架蛋白的异常表达，导致心肌功能受损;与全身肾素一血管紧张素系统相比，局部肾素一血管紧张素系统在肺动脉高压时对心肌的影响程度更重;而心功能减低可增加心室内压力负荷及肾素一血管紧
【学位授予单位】：第一军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2004
【分类号】：R363

【参考文献】