肺泡上皮细胞对巨噬细胞抗Mtb感染中TLR信号介导炎症反应的影响

发布时间：2017-10-18 02:10

  本文关键词：肺泡上皮细胞对巨噬细胞抗Mtb感染中TLR信号介导炎症反应的影响

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【摘要】：肺结核是结核分枝杆菌引起的人畜共患传染病,肺脏巨噬细胞是结核分枝杆菌感染机体后的主要寄居场所,在抗结核分枝杆菌感染免疫中发挥重要作用。近年来研究表明肺脏上皮细胞在抵抗外源微生物入侵中也发挥着重要保护,而机体抵抗外源病菌依赖于多种细胞之间的相互作用。因此模拟体内肺泡类似的气液相生长的细胞模型探究上皮细胞对巨噬细胞抗结核分枝杆菌感染免疫反应的调控机制,将有助于进一步阐明结核分枝杆菌感染的分子机制。本研究采用人肺泡上皮细胞A549与单核巨噬细胞U937气液相共培养系统,通过检测结核分枝杆菌H37Rv分别感染或共感染两种细胞后巨噬细胞Toll-样受体(TLR)信号及其下游炎症因子的变化,试图揭示肺泡上皮细胞对巨噬细胞抗结核分枝杆菌感染的免疫调节作用及其相关机制。得到的相关结果如下：(1)在共培养模型中,H37Rv感染U937后可以激活U937细胞中TLR信号通路(TLR2/4/6/8、MyD88、TRAF6、NF-κB)的表达进而刺激炎症因子IL-10/2/6/8/10/120的表达,诱发强烈的炎症反应；当U937及A549共感染结核分枝杆菌后U937 TLR信号介导的炎症反应反而低于共培养单独感染U937组,A549上皮细胞可能在调控巨噬细胞的免疫反应中起到了特殊的作用,使得A549在一定程度上减轻共培养U937细胞中TLR信号介导的炎症反应。(2)PI3K抑制剂LY294002干预后可以在整体上降低共培养模型中U937抗H37Rv感染TLR信号介导的炎症反应强度。但是在有LY294002的情况下,共培养共感染组的U937细胞较共培养单独感染U937组TLR信号介导的炎症反应更强烈。机理上,共培养共感染组的U937细胞内GSK3β表达显著高于共培养单独感染U937,表明LY294002可以通过降低pGSK3β的表达提高GSK3β的活性,抑制A549细胞对巨噬细胞炎症反应的调控作用。说明LY294002的存在能够阻断A549减轻共培养U937细胞中TLR信号介导的炎症反应的作用。(3)当利用LiCl抑制PI3K下游蛋白GSK3β后,LiCl干预下U937细胞中TLR信号介导的炎症因子的下调与GSK3β活性形式蛋白的下调同时存在。以上结果显示,在共培养模型中GSK3β在A549上皮细胞与U937单核巨噬细胞抗Mtb感染的炎症反应中起到了重要的平衡作用。(4)当雷帕霉素抑制PI3K下游蛋白mTOR后,会显著上调共培养感染模型中U937细胞TLR4、TLR6、IL-6、IL-12β的表达。实验结果显示抑制mTOR后U937细胞内GSK3β蛋白表达也显著高于单独感染U937细胞组,但mTOR是否通过GSK3β的上调来刺激促炎因子的表达还需更多的验证。综上所述,肺脏上皮细胞与巨噬细胞抗结核感染的过程中,上皮细胞在一定程度上可以减轻巨噬细胞中TLR信号介导的炎症反应,且可能是通过影响巨噬细胞中PI3K通路降低GSK3β的活性来发挥其效应。
【关键词】：肺泡Ⅱ型上皮细胞 巨噬细胞 结核分枝杆菌 Toll-样受体 炎症反应
【学位授予单位】：宁夏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R521
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-7
• 中英文缩略表7-9
• 第一章 文献综述9-19
• 1.1 结核病与结核分枝杆菌9-13
• 1.2 TLR信号通路及PI3K信号通路在抗结核感染对炎症反应的调节作用13-16
• 1.3 肺泡上皮细胞与巨噬细胞共培养模型在研究细胞间相互作用信号传递中的意义16-18
• 1.4 研究目的及意义18-19
• 第二章 肺泡上皮细胞对巨噬细胞抗Mtb感染TLR信号介导炎症反应的影响19-32
• 2.1 实验材料19-23
• 2.2 实验方法23-27
• 2.3 实验结果27-31
• 2.4 讨论及小结31-32
• 第三章 PI3K在上皮细胞协同巨噬细胞抗Mtb感染中TLR信号介导的炎症反应的作用32-50
• 3.1 实验材料33
• 3.2 实验方法33-35
• 3.3 实验结果35-48
• 3.4 讨论及小结48-50
• 第四章 结论50-51
• 参考文献51-58
• 附录58-59
• 致谢59-60
• 个人简介60
• 硕士期间发表论文60

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本文编号：1052340