一、含氯苯吩嗪的药物组合在小鼠结核病慢性复发模型中的作用评价 二、结核病患者N-乙酰化酶2基因型与异烟肼血药浓度关系的研

发布时间：2018-01-29 07:33

  本文关键词： 结核 肺 氯苯吩嗪（CLF） 复发模型 结核 肺 异烟肼 基因型N-乙酰化酶2 PCR结合限制性片段长度多态性 液相色谱-串联质谱分析 结核病 血浆药物浓度 每公斤体重给药剂量 液相色谱-串联质谱 分析(LC/MS-MS) PCR结合限制　出处：《北京市结核病胸部肿瘤研究所》2013年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：目的建立小鼠慢性结核感染的治疗与复发观察模型，评价CLF与RFP、PZA组合应用时的抗结核活性以及防止复发情况。方法模拟人体感染的途径、方式以及治疗情况等，建立小鼠慢性结核感染的治疗与复发评价模型，，分别应用CLF组成的两药、三药联合方案以及标准一线药物联合方案治疗，即5RZ、5RH、5CZ、5CRZ、2HRZ/3HR；以肺和脾组织CFU计数以及小鼠复发比例比较各组合的抗结核杆菌活性及预防复发情况。结果5CRZ组较标准治疗组2HRZ/3HR有更好的治疗效果：治疗2周，肺CFU计数较2HRZ/3HR降低幅度大，差异有统计学意义（2HRZ/3HR vs.5CRZ，P＝0.000），并且5只小鼠中2只脾组织培养阴性；治疗1个月时肺组织CFU计数降低幅度最明显（3.73log10），脾组织培养全部阴性；治疗2个月时5CRZ组小鼠肺脾组织培养全部阴性。其次杀菌活性较好的是5CZ组，效果与标准治疗组相当；复发情况显示，5CRZ和5CZ组能够预防小鼠复发，而5RH治疗3个月的复发率最高，达到84.62%（11/13），其次是5RZ组，复发率为40%（6/15）。治疗4个月，5RZ和5RH两组复发率都有所降低，前者有3只小鼠复发（3/15，20%，P＝0.055），后者7只复发（7/15，46,67%，P＝0.427），但差异均无统计学意义。治疗5个月，只有5RZ组小鼠有复发（3/15，20%）。结论无论杀菌活性还是灭菌活性，包含CLF的组合方案抗结核杆菌效果最好，由CLF组成的5CRZ具有比标准治疗方案2HRZ/3HR更强的抗结核杆菌活性及预防复发的能力，预示包含CLF的治疗方案有潜在的缩短结核病治疗疗程的优势，对于减少耐药结核以及预防耐药结核有着重要的意义。 目的探讨结核病患者N-乙酰化酶2(NAT2)基因型与异烟肼(INH)血药浓度的关联性，为临床根据NAT2基因分型指导合理INH用药提供依据。方法应用PCR结合限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）对121例住院结核病患者NAT2基因型分布进行检测，同时应用液相色谱-串联质谱分析仪（LC/MS-MS）检测结核病患者服药2h后血浆INH浓度。所获数据采用单因素方差分析检测组间差异，进而采用Tamhane蕇 T2法进行两两比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。结果121例结核病患者NAT2基因型中快乙酰化型（RA，野生型）有55例，INH血药浓度为（1.86±1.28）μg/ml；慢乙酰化型（SA，纯合突变型）有17例，INH血药浓度为（5.86±2.10）μg/ml；中间乙酰化型（IA，杂合突变型）有49例，INH血药浓度（3.49±2.60）μg/ml。121例住院结核病患者INH血药浓度均值为（3.08±2.42）μg/ml。三种基因型INH血药浓度比较，差异均具有显著统计学意义（RA与IA，P＝0.001；RA与SA，P＝0.000；IA与SA，P＝0.002）。结论不同NAT2基因型对INH的代谢能力差异存在显著统计学意义，NAT2基因型分析对结核病患者INH用药具有重要指导意义。 目的分析结核病患者服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺出现低血药浓度的发生率，同时探讨导致低血药浓度发生的相关影响因素。方法应用液相色谱-串联质谱分析法（LC/MS-MS）检测196例结核病患者空腹口服异烟肼、利福平、吡嗪酰胺2小时后血浆药物浓度水平；应用PCR结合限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法对其中55例异烟肼患者的N乙酰化酶2基因型分布进行分析。所获取的数据分别应用一元线性及多元线性回归分析年龄、性别、吸烟等各因素与血药浓度之间的相关性；同时应用独立样本t检验分析体重≥50kg与＜50kg患者血药浓度均值的差异以及异烟肼患者N乙酰化酶2三种基因型血药浓度均值差异，以P＜0.05为有统计学差异。结果在168例、92例和125例分别服用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺患者中，低血药浓度的发生率分别为33.93%，64.13%和46.4%，平均血药浓度均值分别为4.22±2.33μg/ml，6.22±4.69μg/ml，22.93±11.08μg/ml。66例同时应用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的患者中有6例出现低血药浓度。一元和多元线性回归分析显示每公斤体重给药剂量和NAT2基因型是显著影响异烟肼血药浓度水平的两个因素，而利福平血药浓度和每公斤体重给药剂量相关。性别和每公斤体重给药剂量因素在一元线性回归分析中与吡嗪酰胺血药浓度密切相关，但在多元线性回归分析中性别因素不成立。独立样本t检验显示异烟肼和吡嗪酰胺患者中体重≥50Kg的患者血药浓度明显低于体重＜50kg的患者（P＜0.05），三种NAT2基因分型的异烟肼患者血药浓度值比较有显著统计学差异（快乙酰化型RA,中间乙酰化型IA，慢乙酰化型SA；P＜0.05）。结论结核病患者存在INH、RFP及PZA的低血药浓度现象，每公斤体重给药剂量因素对抗结核药物血药浓度有着直接的影响，因此抗结核治疗中有必要采取治疗药物监测（TDM）手段，对低血药浓度的结核病人进行药物剂量调整，达到优化治疗的目的。
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【学位授予单位】：北京市结核病胸部肿瘤研究所
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R52;R965

【共引文献】

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1 朱慧;王彬;付雷;刘诚诚;陆宇;;吡嗪酰胺每日一次与三次给药在小鼠体内的药代动力学比较及其对异烟肼-利福平的影响[J];中国防痨杂志;2013年12期

本文编号：1472899