对HBeAg阴性慢性乙型肝炎以目标为导向的个体化抗病毒策略研究

发布时间：2018-03-18 20:24

本文选题：HBeAg阴性慢性乙型肝炎　切入点：HBsAg清除　出处：《首都医科大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：我国现慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者超过2000万例,其中HBe Ag阴性CHB患者比例近年有上升趋势,这些患者年龄大、病程长、肝纤维化程度重,是发展为肝硬化、肝癌的高风险人群。对HBe Ag阴性CHB患者,仅以获得病毒学抑制且谷丙转氨酶正常作为停药指标停药极易复发,而长期予核苷(酸)类药物(nucleos(t)ide analogue,NA)维持又难以避免耐药。因而,目前国内外指南均建议HBe Ag阴性CHB患者应尽可能争取HBs Ag清除。但现有NA及聚乙二醇干扰素(pegylatedinterferons,PEG-IFN)单药治疗疗效极为有限。在既往针对HBe Ag阴性CHB患者予NA联合PEG-IFN并延长疗程的研究中发现,联合治疗较单药具有更好的疗效,其中48周时HBs Ag低水平的人群延长疗程至96周有较高的HBs Ag清除率:100HBs Ag≤1000IU/ml、10HBs Ag≤100IU/ml及HBs Ag≤10IU/ml的人群96周HBs Ag清除率分别为3.43%,18.18%及60%,因此将其分别定义为基本优势人群(primary advantage population,PAP)、中等优势人群(middle advantage population,MAP)及最佳优势人群(super advantage population,SAP)。基于上述研究,本研究采用了以治疗目标为导向的HBe Ag阴性慢性乙型肝炎个体化治疗策略(The Course-unlimited and Target-directed Personalize Treatment Strategy,COSTA),即“定目标不定疗程。以NAs为基础,根据HBs Ag应答情况分阶段使用PEG-IFN”,并进行了一项单中心、前瞻性、开放性临床队列研究探讨COSTA的有效性及安全性。目的:评价以治疗目标为导向的HBe Ag阴性慢性乙型肝炎个体化治疗策略(COSTA)的有效性及安全性。方法:一、入组标准:年龄18至60岁,符合我国《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)HBe Ag阴性CHB的诊断标准,既往经NA+干扰素联合治疗至少48周,目前处于ETV维持状态24周或以上的优势人群(即HBs Ag≤1000 IU/ml,DNA100 IU/ml且ALT正常)。二、治疗方案:患者入组后根据意愿分为COSTA组及NA组。NA组予ETV维持治疗。COSTA组前48周予ETV+PEG-IFN联合治疗,48周时评估:(一)SAP继续联合治疗至96周;(二)MAP继续联合治疗,72周晋级为SAP可联合治疗至96周,否则停用PEG-IFN以ETV维持治疗;(三)PAP停用PEG-IFN以ETV维持治疗,72周时若晋级为MAP或SAP可再次加用PEG-IFN联合治疗至96周,否则仍维持治疗。两组患者均每12周随访一次,进行安全性及疗效评估。三、停药标准:患者任一随访点出现HBs Ag清除,COSTA组予联合治疗巩固24周(总疗程不超过96周)、NA组予原治疗方案巩固24周,期间每次随访HBs Ag及HBV-DNA均为阴性,可以停药。结果:一、完成情况:共入组157例,其中COSTA组103例、NA组54例,两组基线具有可比性。COSTA组2例脱落,余均完成48周治疗,其中67例完成96周治疗及随访;NA组无脱落,均完成48周治疗,其中41名患者完成96周治疗及随访。治疗期间未发生严重不良事件。二、疗效分析:COSTA组48周累计HBs Ag清除率及转换率为16.8%及11.9%,96周为35.6%及29.7%,疗效均显著优于NA组48周的1.6%及0%与96周的3.2%及1.6%(P0.05)。在48周及96周节点,COSTA组HBs Ag总体水平均显著低于NA组(P0.05)。其中在48周时为SAP的患者96周HBs Ag清除率为60%(9/15),MAP为47.6%(10/21),而PAP无人获得HBs Ag清除。SAP与MAP间无统计学差异(P=0.744),但均显著高于PAP人群(P0.05)。三、HBs Ag清除预测因素分析:由于NA组仅2例患者获得HBs Ag清除,故HBs Ag清除预测分析仅在COSTA组中进行。(一)48周HBs Ag清除预测因素:单因素分析示:基线、12周、24周HBs Ag定量越低,12、24周HBs Ag下降幅度越大,治疗期间ALT发生异常,均为有利于48周HBs Ag清除。多因素分析仅24周HBs Ag定量及治疗期间ALT异常对HBs Ag清除具有预测意义。(二)96周HBs Ag清除预测因素:仅针对48周后使用了PEG-IFN的38例患者进行分析以筛选适宜PEG-IFN治疗患者。结果示:48周HBs Ag定量越低、较基线下降幅度越大,越有利于96周HBs Ag清除,然而多因素分析仅48周HBs Ag下降幅度有意义。行ROC曲线分析,48周HBs Ag下降幅度AUC为0.681,临界值为0.666 log10(敏感度84.2%,特异性31.6%)。若大于临界值96周HBs Ag清除率为61.5%,否则为25.0%。结论:针对HBe Ag阴性CHB,基于PEG-IFN与NA联合治疗的COSTA策略相对NA维持治疗策略有更高的HBs Ag清除率(48周:16.8%vs.1.6%;96周:35.6%vs.3.2%),差异具有显著性。COSTA组在48周对患者按HBs Ag水平进行分层,SAP及MAP延长联合治疗、PAP予NA维持,SAP及MAP的96周HBs Ag清除率(60%及47.6%)显著高于PAP(0%)。分层使有效的人群优势进一步扩大、非优势人群减少了PEG-IFN的经济负担及不良反应。HBs Ag清除因素分析提示经治后HBs Ag定量越低、下降幅度越大的患者越值得延长治疗以追求临床治愈。COSTA策略获得了更好疗效的同时未出现耐药、病毒学突破及其它严重不良事件,同时兼顾了有效性及安全性。
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【学位授予单位】：首都医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R512.62

【参考文献】