二甲双胍对乙型肝炎病毒相关肝癌合并糖尿病患者的预后影响及机制研究

发布时间：2018-11-27 19:07

【摘要】：研究背景和目的肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种常见的消化系统恶性肿瘤,分别位列全球恶性肿瘤发病率第五位和死亡率第三位,随着人口老龄化的加剧以及糖尿病发病率的增加,肝癌合并糖尿病患者的数量正呈不断上升趋势,糖尿病(diabetes mellitus,DM)作为肝癌发生和预后的独立危险因素,有关合并糖尿病肝癌的研究正成为国内外研究的热点,但目前国内外还没有关于乙型肝炎病毒相关肝癌合并糖尿病患者的临床特点总结和预后因素分析的研究,同时也缺乏二甲双胍对乙型肝炎病毒相关肝癌合并糖尿病患者预后影响的倾向值匹配(propensity score matching,PSM)分析研究,二甲双胍和肝激酶1(liver kinase1,LKB1)在抗肿瘤机制中相互关系的研究亦未见报道。本研究基于倾向值匹配法,对研究组和对照组进行合理匹配,排除混杂因素,减少偏倚,目的是就二甲双胍对合并糖尿病的乙型肝炎病毒相关肝癌患者预后影响做一客观评价,并通过分析LKB1蛋白在合并糖尿病的乙型肝炎病毒相关肝癌患者肝癌组织中的表达,对二甲双胍的抗肿瘤机制进行初步探讨,以丰富合并糖尿病肝癌的理论基础,提高人们对合并糖尿病肝癌发病风险的认识,为合并糖尿病肝癌的筛选和治疗提供更多的依据,为对合并糖尿病肝癌的进一步临床和基础研究打下基础。本研究分为以下三部分:第一部分乙型肝炎病毒相关肝癌合并糖尿病患者的临床特点目的分析和总结乙型肝炎病毒相关肝癌合并糖尿病患者临床和病理特点。研究对象和方法1.研究对象按相同标准收集2000-1-1至2013-12-31在南昌大学第一附属医院和上海东方肝胆外科医院住院期间行肝癌根治性切除、病案资料齐全且合并2型糖尿病的乙型肝炎病毒相关肝癌病例共计250例,根据使用的降血糖药物是否含有二甲双胍,将研究对象分为研究组(含二甲双胍)和对照组(不含二甲双胍)。研究对象纳入标准:⑴肝癌的首次治疗为接受肝癌根治性切除术;⑵肝功能child-pugh评分a级或b级;⑶年龄在30~80岁之间;⑷术后病理诊断为肝细胞癌;⑸乙肝表面抗原阳性,丙肝抗体阴性。排除标准:⑴术前接受过经肝动脉化疗栓塞术、经皮肝脏局部消融治疗、放射治疗或其他全身性的抗肿瘤治疗;⑵合并门静脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓;⑶有肝外转移的肝癌;⑷同期罹患其他器官恶性肿瘤或其他严重疾病;⑸肝癌破裂。2.研究方法根据课题设计要求,制定统一的研究指标记录表,收录患者的一般资料以及与研究相关的指标。主要研究指标有:⑴入院评估指标:性别、年龄、身高和体重;⑵术前治疗情况:2型糖尿病病程、降糖药物使用情况、抗病毒治疗情况;⑶术前实验室检查指标:血红蛋白、血小板、凝血酶原时间、乙肝表面抗原、乙肝病毒dna水平、丙肝抗体、白蛋白、甲胎蛋白、总胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、空腹血糖;⑷术后病理指标:肝癌病理类型、肝细胞癌edmondson分级、肝硬化、肿瘤最大直径、肿瘤数量、肿瘤包膜是否完整、微血管侵犯;⑸术后并发症和复发后治疗情况。用spss21.0统计软件分析和总结乙型肝炎病毒相关肝癌合并2型糖尿病患者临床和病理特点。结果1.250例乙型肝炎病毒相关肝癌合并2型糖尿病患者的平均年龄为53.15±8.73岁,患者术前糖尿病病程中值为36月,糖尿病病程范围是为0~300月,发现肝癌时才诊断出2型糖尿病的患者占比21.2%。2.在实验室检查指标方面,凝血酶原时间、总胆红素和白蛋白等与肝功能child-pugh分级相关的指标以及血红蛋白、血小板的平均值或中值均在正常值范围内,但空腹血糖、甲胎蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平等指标平均值或中值均高于正常值,47.2%的患者乙肝病毒dna水平高于正常值。3.全组患者肝硬化率为64.8%(162/250);肝细胞癌edmondson分级以Ⅲ级为主(65.6%),肝癌bclc分期以a期为主。4.按照降糖药物的使用情况进行分组研究发现,二甲双胍组患者年龄和糖尿病病程均高于其他非二甲双胍组,但肝硬化率却低于其他非二甲双胍组,cox多因素分析发现,二甲双胍的使用有利于降低肝癌术后复发,是无瘤生存率保护因素(hr:0.68,p=0.02),提示二甲双胍有可能提高肝癌患者的总体生存率。5、多因素分析结果显示:肿瘤数量、复发后治疗、血红蛋白是影响hcc患者术后总体生存的独立预后因素。结论1、合并2型糖尿病的乙型肝炎病毒相关肝癌好发于糖尿病病程较长、合并慢性乙型肝炎相关肝硬化的中年男性;肿瘤数量、复发后治疗、血红蛋白是影响肝癌患者术后总体生存的独立预后因素,二甲双胍可能有助于改善肝癌患者的预后。2、在临床工作中,建议对乙肝病毒dna水平高的肝硬化患者加强抗病毒治疗;建议加强二甲双胍在治疗2型糖尿病中的使用率;对于有慢性乙型肝炎病史、糖尿病病程大于3年、超重或肥胖的中年男性肝硬化患者,应引起医务工作者的重视,加强对此类患者的随访、健康教育和治疗。第二部分基于倾向值匹配法的二甲双胍对乙型肝炎病毒相关肝癌合并糖尿病患者预后影响的再评价目的基于倾向值匹配法,探讨二甲双胍对乙型肝炎病毒相关肝癌合并2型糖尿病患者预后的影响。研究对象和方法1.研究对象按相同标准收集2000-1-1至2013-12-31在南昌大学第一附属医院和上海东方肝胆外科医院住院期间行肝癌根治性切除、病案资料齐全且合并2型糖尿病的乙型肝炎病毒相关肝癌病例共计250例,根据使用的降血糖药物是否含有二甲双胍,将研究对象分为二甲双胍组66例和非二甲双胍组184例。2.研究方法为消除混杂因素,使组间各协变量同质且均衡,比较更具客观性,采用倾向值匹配法,将二甲双胍组和非二甲双胍组按1:2的比例进行匹配(二甲双胍组63例,非二甲双胍组113例)。采用spss21.0统计软件,kaplan-meier法分析匹配前后二甲双胍对乙型肝炎病毒相关肝癌合并2型糖尿病患者无瘤生存(disease-freesurvival,dfs)和总体生存(overallsurvival,os)的影响。用cox比例风险回归模型分析匹配前后乙型肝炎病毒相关肝癌合并2型糖尿病患者无瘤生存和总体生存的影响因素。结果1.匹配前,二甲双胍组年龄和术前糖尿病病程高于非二甲双胍组,但肝硬化比率低于非二甲双胍组,有3个协变量在组间比较差异有统计学意义(p0.05),组间协变量不均衡。通过psm的方法匹配成功后,二甲双胍组为63例,非二甲双胍组为113例,组间所有协变量均达到平衡(p0.05)。2.匹配前非二甲双胍组和二甲双胍组1、3、5年dfs分别为:71%vs89%;35%vs63%;25%vs29%,采用log-rank法进行生存分析检验,非二甲双胍组的dfs明显低于二甲双胍组,差异有统计学意义(p=0.031);匹配后,非二甲双胍组和二甲双胍组1、3、5年dfs分别为:63%vs89%;33%vs57%;23%vs26%,采用log-rank法进行生存分析检验,非二甲双胍组的dfs也明显低于二甲双胍组,差异有统计学意义(p=0.030)。3.匹配前非二甲双胍组和二甲双胍组1、3、5年os分别为:92%vs97%;63%vs86%;41%vs64%,采用log-rank法进行生存分析检验,非二甲双胍组的os低于二甲双胍组,但差异无统计学意义(p=0.107);匹配后,非二甲双胍组和二甲双胍组1、3、5年os分别为:92%vs97%;59%vs87%;38%vs63%,采用log-rank法进行生存分析检验,非二甲双胍组的os明显低于二甲双胍组,差异有统计学意义(p=0.002)。4.多因素分析显示:二甲双胍、血红蛋白、肿瘤数量、复发是乙型肝炎病毒相关肝癌合并2型糖尿病患者的独立预后因素。结论二甲双胍是接受了肝癌根治性手术的乙型肝炎病毒相关肝癌合并2型糖尿病患者的独立预后因素,二甲双胍的使用有助于提高接受了肝癌根治性手术的乙型肝炎病毒相关肝癌合并2型糖尿病患者的生存率。第三部分抑癌基因lkb1在肝癌组织中的表达及其与二甲双胍的相关性研究目的分析抑癌基因lkb1在肝癌组织中的表达及其与二甲双胍的相关性,探讨二甲双胍抗肿瘤作用机制。方法采用免疫组化S-P法检测20例正常肝组织和60例糖尿病肝癌组织(包括30例二甲双胍组肝癌组织;30例非二甲双胍组肝癌组织)中LKB1蛋白的表达情况,分析LKB1蛋白在肝癌组织中的表达和意义,对二甲双胍与LKB1蛋白表达的相关性进行研究,初步探讨二甲双胍抗肿瘤作用的机制。应用SPSS 21.0统计软件分析LKB1蛋白在肝癌组织中的表达与患者临床病理特点的关系,分析二甲双胍和LKB1蛋白表达之间的相互关系。结果1.LKB1蛋白在正常肝组织和肝癌组织中阳性表达率分别为100%和41.7%;肝癌组织中LKB1蛋白的阳性表达率明显低于正常肝组织,两者比较有统计学意义(P0.05)。在60例肝癌组织中,二甲双胍组LKB1蛋白的阳性表达率明显高于非二甲双胍组(60%vs 23.3%),两者比较有统计学意义(P0.05)。2.LKBl蛋白阳性表达率与肝癌患者的糖尿病病程长短和空腹血糖水平有关(P0.05)。3.LKB1蛋白阳性表达率与二甲双胍的使用具有相关性(r=0.372,P=0.004)。4.LKB1蛋白阴性表达组与阳性表达组中位生存时间分别是48个月和73个月,前者的总体生存时间低于后者,经Log-rank检验,差异有显著性(P=0.012)。5.多因素分析发现:LKB1蛋白阳性表达是影响肝癌患者的独立预后因素。结论二甲双胍具有潜在的抗肿瘤作用,在LKB1基因不完整表达的肝癌组织中,二甲双胍可能协同LKB1基因,通过LKB1-AMPK-m TOR信号传导通路,增强LKB1基因抑制肿瘤的作用。
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【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R512.62;R735.7;R587.1

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