RNA病毒活化NLRP3炎症小体的机制研究

发布时间：2019-12-03 07:36

【摘要】：病毒感染是人类目前面临的巨大威胁之一,流感病毒、HIV、埃博拉、SARS.乙肝病毒等严重威胁人类生命健康。免疫系统和炎症反应能快速且有效的清除病毒感染,在机体抵抗病毒感染过程中起着极其重要的作用。但另一方面,病毒感染导致的炎症反应如果失调,比如持续存在或者过度放大,又会导致组织器官损伤,引起各种疾病,甚至死亡的发生。因此探究病毒感染过程中炎症反应的调控机制不仅有助于设计新的抗病毒策略,还能为病毒感染相关的炎症性疾病的治疗提供干预手段。固有免疫识别系统,尤其是模式识别受体,在机体抵抗病毒感染和诱导炎症反应过程中起着关键的作用。Toll样受体、RIG-Ⅰ样受体、cGAS等能够通过对病毒DNA或者RNA的识别,一方面诱导Ⅰ型干扰素产生抑制病毒复制,另一方面通过活化NF-κB、MAPK等信号通路诱发炎症反应。NOD样受体作为一类重要的模式识别受体,在机体抵抗病毒感染和诱导炎症反应过程中也发挥重要作用。NOD样受体中一些重要的成员可以和很多其它的蛋白形成一个叫炎症小体的多聚复合体。炎症小体主要由受体蛋白(主要为NOD样受体)、接头蛋白ASC和caspase-1组成,其主要功能是诱导没有生物活性的IL-1p和IL-18的前体加工剪切成具有生物活性的IL-1β和IL-18,并促进其分泌,从而诱导炎症反应。近年来的研究表明炎症小体在识别病毒感染,启动固有免疫和炎症反应方面起关键作用。比如牛痘病毒和鼠巨细胞病毒等DNA病毒可以通过活化AIM2炎症小体促进固有免疫和炎症反应,而流感病毒(Flu)、仙台病毒(Sev)、水泡口炎病毒(VSV)、腺病毒(AdV)和单纯疱疹病毒(HSV)等RNA和DNA病毒则可以通过活化NLRP3炎症小体诱导固有免疫和炎症反应。AIM2炎症小体识别DNA病毒感染是通过其自身直接与DNA结合得以活化,但是病毒如何通过NLRP3炎症小体诱发固有免疫和炎症反应的细胞和分子机制还很不清楚。因此探究病毒诱导NLRP3炎症小体活化的调控机制不仅有助于了解NLRP3炎症小体活化和调控的信号转导机制,还有助于阐明病毒性炎症的发生和调控机制,并为病毒相关的炎症性疾病提供潜在的干预策略。鉴于病毒感染过程中炎症小体活化及炎症反应发生的调控机制还很不清楚,本文将探究NLRP3炎症小体识别病毒感染的分子机制及识别之后NLRP3炎症小体的活化和调控机制。本研究中,我们发现在骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)中抑制坏死小体RIP1或者RIP3蛋白能显著抑制包括流感病毒在内的RNA病毒诱导的炎症小体活化,但并不影响DNA病毒诱导的炎症小体活化。通过co-IP和免疫荧光的实验,我们发现RNA病毒感染能促进巨噬细胞中形成RIP1-RIP3蛋白复合物,而且该蛋白复合物进一步通过活化DRP1诱导线粒体fission和损伤,从而活化NLRP3炎症小体。另外,我们还发现RNA病毒活化的炎症小体不依赖RIP1-RIP3下游促进细胞坏死的重要蛋白MLKL和PGAM5。最后,我们发现在RIP3缺陷小鼠中RNA病毒感染导致的炎症反应也有大幅度削弱。这些研究结果表明RIP1-RIP3蛋白复合物不仅在细胞坏死中起关键作用,也在RNA病毒活化NLRP3炎症小体过程中发挥重要作用,为病毒感染相关炎症性疾病的治疗提供了潜在的治疗靶点。
【图文】：

ＮＡＣＨＴ结构域是ＮＬＲｓ家族成员中唯一的同源结构域，其功能是通过Ｈa愬义纤嵯傥簦ǎ粒裕校┮览档墓丫刍�来激活下游信号。逡逑通过比较ＮＬＲｓ家族成员的结构，，从（图１．１）中，我们发现ＮＬＲｓ家族成员在逡逑进化上的亲缘性Ｗ及结构的组成相似性是对应的，而且这种相似性在ＮＬＲｓ家族逡逑成员内体现的尤为明显，尤其是在结构域的组成上。比如ＮＬＲＰ亚家族成员，几逡逑乎在结构上均含有ＮＡＣＨＴ结构域，ＬＲＲｓ和ＰＹＤ邋Ｈ个结构域（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ邋ａｎｄ逡逑２逡�

本文编号：2569110