【摘要】：肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球范围内尤其是我国高发的消化系统恶性肿瘤,早期诊断困难,进展迅速且预后极差。HCC的发生与病毒感染、遗传易感性及酒精摄入等因素有关,其中,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染在我国是导致HCC最主要的原因。HBV感染致HCC的过程可能涉及多种因素多个步骤,其具体机制目前仍不完全明确,研究由HBV感染致HCC的机制具有重要的理论意义与临床应用价值。乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus x protein,HBx)是HBV复制所必需的蛋白质成分,在HBV致HCC的发生过程中发挥重要作用。HBx作为一种反式激活因子,可以作用于细胞因子或生长因子等多种蛋白质,调节大量与细胞增殖、转移、周期、凋亡及多种信号通路相关的宿主功能基因。近年来的研究发现,HBx可以诱导微小RNA(microRNA,miRNA)的异常表达并影响相应的信号通路进而促进HBV相关HCC的发生。miRNA是一类长约18-25个核苷酸的非编码单链小分子RNA,广泛存在于病毒与真核生物中,参与了病毒防御、发育、造血、器官形成、代谢及细胞增殖和凋亡等过程,与多种疾病进程尤其是肿瘤密切相关。miRNA本身并不翻译产生蛋白质,但可以通过与靶基因3'末端的非编码区(3'-untranslated region,3'-UTR)结合引起靶基因mRNA的降解或翻译的抑制,从而在转录后水平对靶基因发挥负调控作用。在人类基因组中,大约一半的已知miRNA以基因簇的形式存在,同一基因簇中的miRNA通常功能上彼此相关。miR-520家族基因定位于人类第19号染色体,包括miR-371-373基因簇及mmiR-520a-g基因簇等十几个家族成员,是迄今为止发现的人类基因组中最大的miRNA簇。研究报道,miR-520家族与多种实体肿瘤包括HCC密切相关;且HBx可以下调miR-520b(miRNA-520家族中的成员之一)从而参与HCC的发生。miR-520e是miRNA-520家族成员之一,有研究报道miR-520e在HCC中水平下调。因此,我们推测,miR-520e可能也在HBV相关的HCC中发挥重要作用。促红细胞生成素产生人肝细胞受体A2(erythropoietin producing human hepatocelluar receptor A2,EphA2)属于受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)中的Eph家族,在人类胚胎发育、细胞的生长、分化和细胞内信号转导以及肿瘤的发生发展过程中发挥关键作用。研究发现,EphA2在多种不同类型的肿瘤组织及肿瘤细胞系中高水平表达,与肿瘤恶性程度、转移及预后密切相关,还参与了肿瘤血管的形成,是近年来倍受关注的致癌基因之一。近年来,诸多研究报道了 EphA2可以作为miRNA的靶基因参与肿瘤包括HCC的发生与发展,miRNA对EphA2转录后调控可能是EphA2在多种恶性肿瘤水平上调的可能机制之一。重要的是,我们利用miRNA目标基因预测软件发现,EphA2是miR-520e的靶基因之一。EphA2属于RTKs,活化后介导信号转导并引发一系列的生物效应。Ras-Raf-MAPK信号通路是EphA2的下游信号通路之一,主要调控细胞的增殖、分化及凋亡。已有研究证实,HBx通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路参与了 HBV 相关 HCC 的发生和发展;EphA2的磷酸化可以活化Ras,进而活化MAPK信号通路中的ERK1/2和p38MAPK信号通路影响细胞生长。综上所述,本研究的目的在于探讨miR-520e是否靶向EphA2并调控MAPK信号通路参与HBV相关HCC的发生与发展。课题从以下三个方面进行:1.探讨miR-520e与EphA2在HBV阳性的肝癌组织及细胞系中的水平变化;2.确证miR-520e与EphA2的靶向关系;3.进一步研究miR-520e在HBV相关HCC中的作用效应及其具体机制。希望通过本课题的研究,能够为HBV相关HCC的诊断和治疗提供新的理论依据。第一部分:HBV相关的HCC组织与细胞中miR-520e与EphA2的水平变化目的:通过检测HBV阳性的肝癌组织及HCC细胞系中miR-520e、EphA2的水平变化,以探讨二者是否在HBV相关的HCC发生与发展中发挥作用,并进一步分析二者的水平变化是否符合初步预测及其与HBV感染的相关性。方法:1.收集了 45例HBV阳性的早期HCC患者的肿瘤组织及癌旁组织样本,实时荧光定量 PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)检测组织中 miR-520e 与EphA2水平。2.以HBV阳性细胞系(HepG2.2.15和HepAd38)及HBV阴性细胞系(HepG2和Huh7)作为研究对象,分别采用qPCR与免疫印迹实验(Western blot,WB)检测miR-520e与EphA2水平。3.构建重组HBx真核细胞表达载体质粒GV146-HBx,转染并筛选能够稳定表达HBx的细胞系Huh7-X及HepG2-X;用不同剂量的si-HBx转染Huh7-X、HepG2-X与HepG2.2.15细胞,以不同程度下调细胞HBx的表达水平,并于转染48小时后分别检测HBx和miR-520e。结果:1.HBV阳性的组织中,miR-520e下降,EphA2水平升高:与癌旁正常肝脏组织相比,HBV阳性的HCC组织中miR-520e水平显著下降(P0.001),EphA2水平则显著升高(P0.001)。2.HBV阳性的细胞系中,miR-520e下降,EphA2升高:与HBV阴性的细胞系HepG2及Huh7相比,HBV阳性细胞系HepG2.2.15和HepAd38中miR-520e水平显著降低(P0.05),HepAd38细胞miR-520e水平最低(P0.05);EphA2水平则显著升高(P0.05),HepAd38细胞phA2蛋白表达水平最高(P0.05)。3.HBx下调miR-520:被不同剂量的si-HBx干扰后,HBx的表达被不同程度相应下调,miR-520e的水平呈剂量依赖性升高(P0.05),与HBx的变化趋势恰好相反,进一步证实了 HBx能够下调miR-520e的水平。结论:HBV阳性的HCC组织及细胞中,miR-520e下降,EphA2升高,二者的水平变化符合靶向关系的初步预测;HBx可以负调控mmiR-520;miR-520e可能通过靶向EphA2参与了 HBV相关HCC的发生与发展。第二部分miR-520e靶向调控EphA2的验证目的:预测miR-520e的靶基因并进一步证实miR-520e与EphA2的靶向关系。方法:1.利用常用的四个miRNA目标基因预测软件(miRanda、TargetScan、miRDB及miRWalk)预测miR-520e的靶基因。2.针对预测的miR-520e种子区与EphA2的3' UTR的结合位点(“AGCACUU”),构建重组野生型与突变型EphA2-3'UTR萤火虫荧光素酶报告质粒EphA2-WT与EphA2-MUT,分别与miR-520e mimics及miR-520e mimics NC共同转染HepG2细胞,转染48小时后分别检测各组的荧光素酶活性。结果:1.四个预测软件均预测到miR-520e的种子区与EphA2的3'-UTR的互补结合,提示EphA2是miR-520e的靶基因之一。2.双荧光素酶报告基因检测显示,与 EphA2 3' UTR-WT+miR-520e NC 组相比,EphA2 3' UTR-WT 和 miR-520e mimics共转染后荧光素酶相对活性显著降低(P0.05),证实EphA2是miR-520e靶基因。另外,EphA2 3' UTR-MUT+miR-520e mimic 组和 EphA2 3' UTR-MUT+miR-520e NC组荧光素酶活性无显著性差异,证实EphA2-3' UTR的“AGCACUU”序列是与miR-520e种子区结合的特异位点。结论:EphA2是miR-520e的靶基因,EphA2-3' UTR的“AGCACUU”序列是与miR-520e种子区结合的特异位点。第三部分miR-520e靶向调控EphA2在HBV相关HCC中的作用及机制目的:明确miR-520e靶向EphA2在HBV相关HCC中的作用效应,并进一步探讨具体机制。方法:1.建立稳定表达HBV的pHBV1.2+Huh7细胞系。2.将HepG2.2.15细胞和pHBV1.2+Huh7分为以下6组分别进行以下转染:Mock组(只加转染试剂),NC 组(转染 miR-520e 阴性对照质粒)、miR-520e mimic 组(转染 miR-520e mimics)、miR-520e inhibitor 组(转染miR-520e inhibitor)、si-EphA2 组(转染 si-EphA2)、miR-520e inhibitor+si-EphA2(共转染 si-EphA2 和 miR-520e inhibitor),转染48h后收集细胞,分别采用qRT-PCR与Western blot检测各组miR-520e和EphA2的水平;qRT-PCR对HBV DNA拷贝数进行定量;ELISA法检测HBsAg和HBeAg;采用CCK8试剂盒检测细胞增殖情况;采用Annexin V-FITC/PI试剂盒检测细胞凋亡情况;采用Western blot检测p38MAPK和ERK1/2通路蛋白的表达情况。3.建立由重组腺相关病毒8型(rAAV8)介导的慢性HBV感染的小鼠模型以评价miR-520e在体内对HBV复制能力的影响。6周龄、雄性C57BL/6小鼠尾静脉注射rAAV8-1.3HBV,以构建慢性HBV感染的小鼠模型。建模成功的小鼠随机分为两组:HBV+miR-520e mimic组和HBV+NC组,每组8只,采用高压水动力法分别注射miR-520e mimics和阴性对照质粒,另8只未注射HBV的小鼠作为正常对照组。注射后3天,杀死小鼠取肝组织和尾静脉血,qRT-PCR检测肝脏组织中miR-520e、EphA2的水平及血清中HBV DNA拷贝数。结果:1.转染后各组miR-520e与EphA2的水平变化:Mock组、NC组两组间的miR-520e与EphA2水平没有显著差异(P0.05)。与Mock及NC组相比,miR-520e mimic组的miR-520e水平显著升高,EphA2水平显著降低(P0.05);miR-520e inhibitor 组 miR-520e 水平显著下降,EphA2 水平显著升高(P0.05)。以上结果提示,在上调或下调细胞中miR-520e的水平后,细胞中EphA2的水平发生了相反的变化。另外,与Mock及NC组相比,si-EphA2组EphA2的水平显著降低(P0.05),提示si-EphA2可以下调EphA2的表达水平。以上结果进一步证实了 miR-520e对EphA2的靶向负调控作用。2.miR-520e靶向EphA2抑制HBV复制。Mock组与NC组的HBV DNA拷贝数、HBsAg与HBeAg含量无显著差异(P0.05)。与 Mock 组及 NC 组相比,miR-520e mimic 组与 si-EphA2 组的HBV DNA、HBsAg 与 HBeAg 显著下降,而 miR-520e inhibitor 组则显著升高(P值均0.5),提示上调miR-520e或下调EphA2抑制HBV的复制,下调miR-520e则促进 HBV 复制。与 miR-520e inhibitor 组相比,miR-520e inhibitor+si-EphA2组的 HBV DNA、HBsAg 与 HBeAg 显著降低(P0.5),提示 miR-520e inhibitor促进HBV复制的效应在一定程度上可以被si-EphA2组所逆转。以上结果证实,miR-520e靶向EphA2抑制HBV的复制。3.miR-520e靶向EphA2抑制细胞增殖。Mock组与NC组的细胞增殖活性无显著差异(P0.05)。与Mock及NC组相比,miR-520e mimic 组、si-EphA2 组细胞增殖活性显著下降(P0.05),miR-520e inhibitor组细胞增殖活性显著增强(P0.05),提示在HBV相关的HCC细胞中,上调miR-520e或下调EphA2抑制细胞增殖,下调miR-520e则促进细胞增殖。与 miR-520e inhibitor 组相比,miR-520e inhibitor+si-EphA2 组的细胞增殖活性显著降低(P0.05),提示miR-520e inhibitor对细胞增殖产生的促进效应可以被si-EphA2所逆转。以上结果证实,miR-520e靶向EphA2抑制细胞的增殖。4.miR-520e靶向EphA2促进细胞凋亡。Mock组与NC组的细胞凋亡无显著差异(P0.05)。与 Mock 及 NC 组相比,miR-520e mimic 组、si-EphA2 组细胞凋亡显著增多(P0.05),miR-520e inhibitor组细胞凋亡显著减少(P0.05),提示上调miR-520e或下调EphA2可促进细胞的凋亡,下调miR-520e可抑制细胞的凋亡。与 miR-520e inhibitor 组相比,miR-520e inhibitor+si-EphA2 组的细胞凋亡显著增多(P0.05),提示si-EphA2逆转了 miR-520e inhibitor抑制细胞凋亡的效应。以上结果证实,miR-520e靶向EphA2促进细胞凋亡。5.miR-520e上调阻断p38MAPK和ERK1/2通路,下调miR-520e则使通路活化。转染后各组细胞的p38MAPK与ERK1/2蛋白表达水平没有显著差异,但反应通路活性的标志蛋白磷酸化水平差异显著。与Mock及NC组比较,miR-520e inhibitor组p38MAPK与ERK1/2蛋白的磷酸化水平显著升高(P0.05),miR-520e mimic组与si-EphA2组相应蛋白的磷酸化水平显著降低(P0.05),提示上调miR-520e或下调EphA2可以阻断p38MAPK和ERK1/2通路,而下调miR-520e则使通路活化。与miR-520e inhibitor组比较,miR-520e inhibitor+si-EphA2组的相应蛋白的磷酸化水平显著降低,提示miR-520e inhibitor对p38MAPK和ERK1/2通路活性产生的活化效应可以被si-EphA2所逆转。以上结果提示,miR-520e靶向抑制EphA2及其下游的p38MAPK和ERK1/2通路。HBV复制、增殖、凋亡与信号通路的结果证实,在HBV相关的HCC细胞系中,miR-520e的上调降低EphA2水平并阻断EphA2下游的p38MAPK和ERK1/2通路,抑制HBV复制及细胞增殖并促进凋亡;下调miR-520e则升高EphA2水平并活化EphA2下游的p38MAPK和ERK1/2通路,促进HBV复制及细胞增殖并抑制凋亡。miR-520e靶向EphA2并调控EphA2下游的p38MAPK和ERK1/2通路影响HBV的复制及HBV相关HCC的增殖与凋亡。6.动物实验证实,HBV下调miR-520e,进而靶向EphA2促进HBV复制。与正常组相比,HBV+NC组小鼠肝脏组织中miR-520e水平下降,EphA2水平升高(P0.05),与HBV+NC组相比,HBV+miR-520e mimic组小鼠的肝脏组织中miR-520e水平升高,EphA2水平下降(P0.05),体内实验证实,HBV下调miR-520e,miR-520e靶向负调控EphA2。另外,与正常组相比,HBV+NC组小鼠血清HBV DNA水平升高;与HBV+NC组相比,HBV+miR-520e mimic组小鼠血清HBV DNA水平显著降低(P0.05),体内实验证实,上调miR-520e抑制HBV复制。以上结果表明,在HBV慢性感染的小鼠体内,HBV感染下调miR-520e,进而靶向EphA2促进了 HBV的复制。结论:HBV感染下调miR-520e,导致其靶基因EphA2水平升高,进而EphA2介导的下游MAPK信号通路活化,最终促进了 HBV的复制及HCC细胞增殖并抑制了细胞凋亡。miR-520e靶向调控EphA2及其下游的MAPK信号通路参与了 HBV相关HCC的发生发展。
【图文】：
醇（ｇｌｙｃｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ，邋ＧＰＩ）锚定于细胞膜，，没有胞质内结构；而ｅｐｈｒｉｎ逡逑Ｂ具有跨膜区和胞内区，胞内部分又包括一小段含有８０个氨基酸、高度保守的逡逑的细胞质结构域以及Ｃ末端的ＰＤＺ结合基序［８６］（图４）。逡逑３．邋Ｅｐｈ与ｅｐｈｒｉｎ的识别与结合逡逑一般情况下，Ｅｐｈ受体结合相同类别的ｅｐｈｒｉｎ配体，即ＥｐｈＡ结合ｅｐｈｒｉｎ邋Ａ，逡逑２８逡逑
连接上下游的信号分子从而激活相应的信号通路［１３４，邋１３５］。Ｅｐｈ相关信号逡逑通路的接头蛋白包括邋Ｎｅｋ、ＲａｓＧＡＰ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、ＳＬＡＰ、Ｇｒｂ２、ｐ８５、ＧｒｂｌＯ、Ａｂｌ逡逑等，分别与Ｅｐｈ不同的结构域结合（见图５Ａ），进而激活或抑制Ｒｈｏ邋ＧＴＰａｓｅｓ、逡逑Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ邋以及邋Ｓｒｅ／ＦＡＫ邋等一系列信号通路［１３６］（见图邋５Ｂ）。逡逑Ｅｐｈ邋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ逡逑／＂邋＼逦：邋：邋ｒ＇ａ邋！－－邋ｒ－邋？邋．－ｒ—＾邋－－邋＇邋—逦－邋—邋ｉｒ－邋—邋ｒ：邋ｆｃ；邋ｒ逦ｒｒ．逦－邋．ｒ．ｆｌ逡逑：只逡逑－：：ｇN＼於＞}
逡逑ＳＡＭ邋ＩＩ＇邋ｐ邋ｔＺ邋Ｇｒｂ，°逡逑１邋Ｉ邋＾邋ＬＭＷ－ＰＴＰ逡逑Ｖ邋？邋—邋ＰＩ）／，邋ｄｏｍａｉｎ邋ｐｒｏｔｒｉｎ？逡逑Ａ．Ｅｐｈ结构及其作用蛋白逦Ｉ邋Ｂ．Ｅｐｈ及其相关的信号传递逡逑（引自邋Ｍ．邋Ｎａｋａｍｏｔｏ，邋Ｔｈｅ邋Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ邋Ｊｏｕｒｎａｌ邋ｏｆ邋（引自邋Ｍ．邋Ｋａｎｄｏｕｚ，Ｃａｎｃｅｒ邋Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ逡逑Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ邋＆邋Ｃｅｌｌ邋Ｂｉｏｌｏｇｙ邋，邋２０００，邋３２：７－１２）逦Ｒｅｖ，２０１２，３１：３５３－３７３）逡逑图５邋Ｅｐｈ作用蛋白及其相关的信号通路逡逑我们注意到，ＨＢｘ可以通过激活ＭＡＰＫ信号通路参与ＨＢＶ相关ＨＣＣ的发生和逡逑发展［１３７］；且有研究证实，ＥｐｈＡ２可以在ＨＣＣ细胞中调节ＭＡＰＫ信号传导途径逡逑［１３８］，更为重要的是，我们利用ｉｎｉＲＮＡ目标基因预测软件发现，ＥｐｈＡ２是ｍｉＲ－５２０ｅ逡逑的靶基因之一。因此
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R735.7;R512.62
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