多价双特异性抗体介导的ADCC清除HIV-1潜伏感染细胞及HIV-1感染者血浆ADCC作用的研究
发布时间：2021-08-18 17:17
研究目的和意义HIV-1可以以原病毒cDNA的形式整合至宿主基因组中形成病毒储存库,储存库中的病毒基因表达处于沉默状态,潜伏感染的病毒和细胞不能被HAART和免疫系统清除,因此一旦停止HAART治疗短时间就会造成病毒的反弹。HIV-1储存库的存在已成为彻底治愈HIV-1的主要障碍。“功能性治愈”（Functional cure）是基于对HIV-1“完全治愈”（Sterilizingcure）的难度的而提出的概念,即在停止抗逆转录病毒治疗后,体内病毒能控制在检测限以下并且CD4+T细胞的数量和功能维持正常,临床无免疫缺陷和疾病进展的表现。通过使用逆转录病毒激活剂（Latency Reversing Agents,LRAs）激活潜伏感染的 HIV-1 储存库（“Shock”）;然后通过宿主免疫反应和/或细胞毒性药物清除HIV-1潜伏感染细胞（“Kill”）的激活和杀灭策略则是目前研究最为广泛的一种功能性治愈策略。广谱中和抗体（bNAbs）不仅可以有效的中和游离的病毒粒子还可以通过其Fc片段介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤HIV-1感染的细胞。在对bNAbs以及Env靶蛋白...
【文章来源】：中国疾病预防控制中心北京市
【文章页数】：162 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图４清除ＨＩＶ－１潜伏感染细胞的激活和杀灭策略［４９］??
白激酶Ｃ?（ｐｒｏｔｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅ?Ｃ，?ＰＫＣ）激动剂；（６）积极转录延长因子ｂ?（ｐｏｓｉｔｉｖｅ??ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ?ｆａｃｔｏｒ?ｂ，?Ｐ－ＴＥＦｂ）激活剂；（７）其它未分类的激活剂如??出阳１如０！等［３３］。对１＾八５基于药物靶点的分类如图５。翻译后组蛋白修饰是由染??色质修饰酶催化的，包括乙酰化和甲基化。这些表观遗传修饰决定了染色质的松??紧程度和ＤＮＡ对ＴＦｓ的易接近性，因此对基因表达的调控有着很大的影响。组??蛋白乙酸化和去乙酰化是由组蛋白乙酸化酶（Ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，?ＨＡＴ）或??组蛋白去乙酿化酶（Ｈｉｓｔｏｎｅ?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，?ＨＤＡＣ）催化的。去乙酸化的修饰通常??会产生异染色质环境并降低ＤＮＡ对ＴＦｓ的易接近性１５（）］。因此，ＨＤＡＣ对ＨＩＶ－Ｉ??５’?ＬＴＲ染色质的去乙酰化修饰对ＨＩＶ－１潜伏感染的建立和维持具有一定的作用??［５１１，而ＨＤＡＣ则成为了激活前病毒潜伏感染状态的一个重要靶点。ＨＤＡＣｉ可以??改变组蛋白乙酰化状态、松弛染色质结构、诱导Ｐ－ＴＥＦｂ释放、增强基因转录水??平从而激活ＨＩＶ－１储存库且不会引起广泛的Ｔ细胞激活和细胞因子风暴［５２］，是??研宄最多的一类ＬＲＡｓｏＨＤＡＣｉ
ＢＪ２０１５ＥＵ１９?ＵＲＦ０１?０７?Ｒ５?ＭＳＭ?３１１?７７９０??ＣＢＪＢ２５６?ＣＲＦ０７＿ＢＣ?Ｒ５?ＩＤＵ?７５?１００００００??ＣＢＪＢ２５７?ＣＲＦ０７＿ＢＣ?Ｒ５?ＩＤＵ?３７６?１００００??２０１００２５９?Ｂ＇?Ｒ５?ＦＰＤ＊?５０６?５０１１８７??２０１００９６８?Ｂ；?Ｒ５?ＦＰＤ?４４０?１５８４８９??＊ＦＰＤ：?Ｆｏｒｍａｒ?ｐｌａｓｍａ?ｄｏｎｏｒｓ．??２．多价双特异性抗体中和活性分析??２．１多价双特异性抗体对ＨＩＶ－１实验室标准毒株中和活性分析??ＬＳＥＶｈ－ＬＳ－Ｆ对实验室标准株的中和活性分析，受试毒株包括ＮＬ４－３以及??Ｂａｌ〇ＶＲＣ０１对ＮＬ４－３以及Ｂａｌ的中和１Ｃ５０的几何平均数分别为０．５８±?０．１２?ｎＭ、??０．３２?±?０．０２?ｎＭ。?ＬＳＥＶｈ－ＬＳ－Ｆ对ＮＬ４－３以及Ｂａｌ的中和ＩＣ５０的几何平均数比??ＶＲＣ０１?降低了?２９?倍和?６．４?倍，分别为?０．０２?±０．０１?ｎＭ、０．０５?±０．０２?ｎＭ?（图?１．１）。??结果表明ＬＳＥＶｈ－ＬＳ－Ｆ对实验室标准株具有很好的中和效果，且其中和能力要优??于ＶＲＣ０１。Ｍ３３６作为抗体对照对ＨＩＶ－１实验室标准株没有中和效果。??ＮＬ４－３?Ｂａｌ??
【参考文献】：
期刊论文
[1]扶正抗毒丸联合HAART疗法对HIV感染ⅡB期患者氧化应激反应的影响[J]. 李钦,王莉,马兰. 中国实验方剂学杂志. 2016(18)
[2]组蛋白去乙酰化酶抑制剂在艾滋病治愈中的研究进展[J]. 李燕青,周波,邹尚荣. 中国药房. 2016(08)
[3]HIV感染者早期抗病毒治疗CD4+T淋巴细胞水平变化研究[J]. 曾长玉,张静,陈学玲,胡晓远,马媛媛,倪明健. 中国全科医学. 2016(08)
[4]CRISPR/Cas9基因组编辑技术在HIV-1感染治疗中的应用进展[J]. 韩英伦,李庆伟. 遗传. 2016(01)
[5]HIV-1基因表达的转录调控[J]. 袁迪,杨怡姝,李泽琳,曾毅. 中国生物工程杂志. 2014(05)
[6]抗HIV-1基因治疗新进展[J]. 田雅茹,焦艳梅,张彤,吴昊. 首都医科大学学报. 2014(01)
[7]HIV潜伏感染激活剂研究进展[J]. 吴润东,刘光明,庞伟. 中国药理学通报. 2014(01)
[8]IL-2,IL-7,IL-15和IL-21在艾滋病免疫疗法中的应用前景（英文）[J]. 加路,郑煜煌,陈霞,何艳,周华英,谌资. 中南大学学报(医学版). 2011(11)
[9]蛋白激酶C在H IV复制中的作用与药物发现[J]. 张高红,唐宏,郑永唐. 中国药理学通报. 2005(09)
本文编号：3350299
【文章来源】：中国疾病预防控制中心北京市
【文章页数】：162 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图４清除ＨＩＶ－１潜伏感染细胞的激活和杀灭策略［４９］??
白激酶Ｃ?（ｐｒｏｔｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅ?Ｃ，?ＰＫＣ）激动剂；（６）积极转录延长因子ｂ?（ｐｏｓｉｔｉｖｅ??ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ?ｆａｃｔｏｒ?ｂ，?Ｐ－ＴＥＦｂ）激活剂；（７）其它未分类的激活剂如??出阳１如０！等［３３］。对１＾八５基于药物靶点的分类如图５。翻译后组蛋白修饰是由染??色质修饰酶催化的，包括乙酰化和甲基化。这些表观遗传修饰决定了染色质的松??紧程度和ＤＮＡ对ＴＦｓ的易接近性，因此对基因表达的调控有着很大的影响。组??蛋白乙酸化和去乙酰化是由组蛋白乙酸化酶（Ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，?ＨＡＴ）或??组蛋白去乙酿化酶（Ｈｉｓｔｏｎｅ?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，?ＨＤＡＣ）催化的。去乙酸化的修饰通常??会产生异染色质环境并降低ＤＮＡ对ＴＦｓ的易接近性１５（）］。因此，ＨＤＡＣ对ＨＩＶ－Ｉ??５’?ＬＴＲ染色质的去乙酰化修饰对ＨＩＶ－１潜伏感染的建立和维持具有一定的作用??［５１１，而ＨＤＡＣ则成为了激活前病毒潜伏感染状态的一个重要靶点。ＨＤＡＣｉ可以??改变组蛋白乙酰化状态、松弛染色质结构、诱导Ｐ－ＴＥＦｂ释放、增强基因转录水??平从而激活ＨＩＶ－１储存库且不会引起广泛的Ｔ细胞激活和细胞因子风暴［５２］，是??研宄最多的一类ＬＲＡｓｏＨＤＡＣｉ
ＢＪ２０１５ＥＵ１９?ＵＲＦ０１?０７?Ｒ５?ＭＳＭ?３１１?７７９０??ＣＢＪＢ２５６?ＣＲＦ０７＿ＢＣ?Ｒ５?ＩＤＵ?７５?１００００００??ＣＢＪＢ２５７?ＣＲＦ０７＿ＢＣ?Ｒ５?ＩＤＵ?３７６?１００００??２０１００２５９?Ｂ＇?Ｒ５?ＦＰＤ＊?５０６?５０１１８７??２０１００９６８?Ｂ；?Ｒ５?ＦＰＤ?４４０?１５８４８９??＊ＦＰＤ：?Ｆｏｒｍａｒ?ｐｌａｓｍａ?ｄｏｎｏｒｓ．??２．多价双特异性抗体中和活性分析??２．１多价双特异性抗体对ＨＩＶ－１实验室标准毒株中和活性分析??ＬＳＥＶｈ－ＬＳ－Ｆ对实验室标准株的中和活性分析，受试毒株包括ＮＬ４－３以及??Ｂａｌ〇ＶＲＣ０１对ＮＬ４－３以及Ｂａｌ的中和１Ｃ５０的几何平均数分别为０．５８±?０．１２?ｎＭ、??０．３２?±?０．０２?ｎＭ。?ＬＳＥＶｈ－ＬＳ－Ｆ对ＮＬ４－３以及Ｂａｌ的中和ＩＣ５０的几何平均数比??ＶＲＣ０１?降低了?２９?倍和?６．４?倍，分别为?０．０２?±０．０１?ｎＭ、０．０５?±０．０２?ｎＭ?（图?１．１）。??结果表明ＬＳＥＶｈ－ＬＳ－Ｆ对实验室标准株具有很好的中和效果，且其中和能力要优??于ＶＲＣ０１。Ｍ３３６作为抗体对照对ＨＩＶ－１实验室标准株没有中和效果。??ＮＬ４－３?Ｂａｌ??
【参考文献】：
期刊论文
[1]扶正抗毒丸联合HAART疗法对HIV感染ⅡB期患者氧化应激反应的影响[J]. 李钦,王莉,马兰. 中国实验方剂学杂志. 2016(18)
[2]组蛋白去乙酰化酶抑制剂在艾滋病治愈中的研究进展[J]. 李燕青,周波,邹尚荣. 中国药房. 2016(08)
[3]HIV感染者早期抗病毒治疗CD4+T淋巴细胞水平变化研究[J]. 曾长玉,张静,陈学玲,胡晓远,马媛媛,倪明健. 中国全科医学. 2016(08)
[4]CRISPR/Cas9基因组编辑技术在HIV-1感染治疗中的应用进展[J]. 韩英伦,李庆伟. 遗传. 2016(01)
[5]HIV-1基因表达的转录调控[J]. 袁迪,杨怡姝,李泽琳,曾毅. 中国生物工程杂志. 2014(05)
[6]抗HIV-1基因治疗新进展[J]. 田雅茹,焦艳梅,张彤,吴昊. 首都医科大学学报. 2014(01)
[7]HIV潜伏感染激活剂研究进展[J]. 吴润东,刘光明,庞伟. 中国药理学通报. 2014(01)
[8]IL-2,IL-7,IL-15和IL-21在艾滋病免疫疗法中的应用前景（英文）[J]. 加路,郑煜煌,陈霞,何艳,周华英,谌资. 中南大学学报(医学版). 2011(11)
[9]蛋白激酶C在H IV复制中的作用与药物发现[J]. 张高红,唐宏,郑永唐. 中国药理学通报. 2005(09)
本文编号：3350299
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