广东地区慢性HCV感染者IL28B基因多态性的分布及临床意义

发布时间：2017-05-05 17:04

  本文关键词：广东地区慢性HCV感染者IL28B基因多态性的分布及临床意义，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景丙型肝炎病毒(h e p a t i t i s C v i r u s,H C V)是感染人体后,导致肝细胞损伤,继而引起肝脏炎症、变性、坏死,甚至终末期肝病,如肝硬化、肝癌等。这除与感染H C V病毒基因型有关外,还与宿主免疫状态、细胞因子基因型及表达水平等原因有关。人体在感染H C V后,大约2 0%的感染者能自发清除病毒,自发性清除依赖于宿主和病原体相关的因素,宿主免疫反应在自发清除中占重要地位,当这种免疫应答不能彻底清除H C V时,将会导致慢性感染的发生。而慢性炎症会促使肝脏组织纤维大量增生,甚至导致相关性肝硬化、肝癌的发生。因此丙型肝炎感染的结局除了病毒因素之外,还存在种族人群的差异。由此表明宿主遗传因素对疾病的发生、预后具有重要影响。人类基因组计划研究显示人类基因的同源性为9 9.9%,仅0.1%的差异就决定了人们遗传性状的不同、对某些疾病易感性的不同及对某些药物治疗反应效果的不同,这些差异集中表现在核苷酸位点的变异,被称为单核苷酸多态性(s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m s,S N P s)。目前国内外已有多个研究发现位于染色体1 9的编码干扰素λ-3的I L 2 8 B基因具有S N P,其中r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 7 9 8 6 0三个位点的变异与H C V自发清除、干扰素治疗应答相关性较大,且存在种族差异。但有关I L 2 8 B以上三个位点的变异与H C V病毒载量、肝功能之间的关系研究相对较少,特别是广东地区I L 2 8 B基因多态性与H C V病毒载量、基因型和肝功能之间的关系的研究尚未见报道,广东地区I L 2 8 B基因多态性r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 7 9 8 6 0三个位点的分布及其与长效干扰素疗效的相关报道尚少。研究目的研究广东地区I L 2 8 B基因多态性的分布特点及其与H C V病毒载量、基因型和肝功能之间的关系,研究其与长效干扰素抗病毒疗效之间的关系,探讨I L 2 8 B多态性在H C V感染相关疾病中的可能作用,探讨是否可将I L 2 8 B基因型作为临床转归、疗效预测的判断指标。研究对象及研究方法1.选择我院诊断符合中华医学会传染病和寄生虫病学分会与肝病学分会于2 0 0 8年联合制定的《丙型肝炎防治指南》标准的慢性丙型肝炎(c h r o n i c h e p a t i t i s C,C H C)患者9 4例,其中7 4例给予抗H C V治疗(长效干扰素联合利巴韦林治疗)。标本收集方法:对于7 4例抗病毒治疗患者,收集患者治疗前,治疗4周、1 2周、2 4周、4 8周和停药后2 4周的外周静脉抗凝血,分离血浆和外周血单个核细胞(p e r i p h e r a l b l o o d m o n o n u c l e a r c e l l s,P B M C);对于2 0例未行抗病毒治疗患者,只收集患者一次外周静脉抗凝血,分离血浆和P B M C。2.提取患者P B M C中基因组D N A,设计特异性引物分别扩增包含I L 2 8 B基因r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 1 2 9 7 9 8 6 0及r s 8 0 9 9 9 1 7的区域,测序分析各S N P位点基因型。3.采用中山大学达安基因股份有限公司试剂盒荧光定量聚合酶链反应法测定血浆H C V载量。4.采用丙型肝炎病毒分型特异性引物及荧光探针,应用一步法聚合酶链式反应结合T a q m a n技术,对丙型肝炎病毒进行1型和非1型的荧光P C R分型检测(上海之江生物科技股份有限公司)。5.肝功能检测:采用全自动生化分析仪检测(仪器厂家:日本O L Y M P U S A U 2 7 0 0)。6.所有数据采用SPSS16.0进行统计分析学处理,计量资料采用t检验,计数资料根据数据情况采用卡方检验或精确概率计算法检验;P0.0 5为差异有统计学意义。研究内容及研究结果1.9 4例慢性H C V感染者均完成宿主I L 2 8 B基因测序,r s 1 2 9 8 0 2 7 5位点基因型为A A、A G、G G各7 5(7 9.8%)、1 9(2 0.2%)、0(0%)例;r s 1 2 9 7 9 8 6 0位点基因型为C C、C T、T T各7 8(8 3.0%)、1 6(1 7.0%)、0(0%)例;r s 8 0 9 9 9 1 7位点基因型为T T、T G、G G各8 2(8 7.2%)、1 2(1 2.8%)、0(0%)例。2.9 4例患者中共有8 9例进行了H C V基因分型检测,其中H C V-1型占7 4.2%,H C V-非1型占2 5.8%,两者之间有显著统计学差异(P0.0 0 5)。3.94例患者入组时均进行了肝功能及HCV-RNA载量的检测,IL28B rs12980275、r s 1 2 9 7 9 8 6 0、r s 8 0 9 9 9 1 7三个位点的变异与血清总胆红素(T B)、天门冬氨酸氨基转移酶(A S T)、白蛋白(A L B)、胆碱酯酶(C H E)、血浆凝血酶原时间(P T)及H C V-R N A水平均无关系(P0.0 5);r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 8 0 2 7 5位点的变异与丙氨酸氨基转移酶(A L T)的水平无关(P0.0 5),而r s 1 2 9 7 9 8 6 0位点基因型为C C者,其A L T水平较C T者高,结果有统计学意义(P=0.0 0 8)。4.7 4名慢性H C V感染者长效干扰素联合利巴韦林治疗后R V R率为6 6.2%,S V R率为7 7.0%。H C V-1型感染者与H C V-非1型感染者长效干扰素疗效无明显差异(P0.0 5)。对H C V-1型患者,仅r s 1 2 9 7 9 8 6 0 C C型与S V R有关,结果有统计学差异(S V R组v s.N o n S V R组,8 8.4%v s.5 8.3%,P0.0 5);对H C V-非1型患者,r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 7 9 8 6 0、r s 1 2 9 8 0 2 7 5三个位点与R V R、S V R均无关,结果无统计学差异(P0.0 5)。研究结论1.广东地区慢性HCV感染者IL28B基因rs12980275、rs12979860、rs8099917位点分别以A A(占7 9.8%)、C C(占8 3.0%)、T T(占8 7.2%)为主;2.r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 1 2 9 7 9 8 6 0、r s 8 0 9 9 9 1 7三个位点的变异与广东地区慢性H C V感染者的外周血H C V-R N A水平均无关;r s 1 2 9 7 9 8 6 0 C C型者具有较高的A L T水平;3.广东地区慢性HCV感染者使用长效干扰素+利巴韦林联合治疗后能获得较好的临床疗效;4.对于慢性H C V-1型感染者,r s 1 2 9 7 9 8 6 0位点的变异可以作为治疗前S V R的一个重要预测因子,本研究表明r s 1 2 9 7 9 8 6 0 C C型是S V R的优势基因。
【关键词】：丙型肝炎病毒 慢性 白细胞介素28B 多态性 单核苷酸 聚乙二醇干扰素-α
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R512.63
【目录】：

• 中文摘要3-6
• 英文摘要6-12
• 1 绪论12-16
• 1.1 丙型肝炎与丙型肝炎病毒12
• 1.2 丙型肝炎的国内外流行概况12
• 1.3 丙型肝炎的自然史12-13
• 1.4 宿主IL-28 基因多态性13-16
• 2 广东地区慢性HCV感 染者IL-28 基因多态性的分布及其与HCV病毒载量、肝功能指标的关系16-30
• 2.1 材料与方法16-25
• 2.2 结果25-27
• 2.3 讨论27-28
• 2.4 结论28-30
• 3 广东地区慢性HCV感染者IL-28 基因多态性与长效干扰素联合利巴韦林抗病毒疗效的关系30-37
• 3.1 材料与方法30-33
• 3.2 结果33-34
• 3.3 讨论34-36
• 3.4 结论36-37
• 4 全文结论37-38
• 参考文献38-41
• 缩略语表41-43
• 在学期间发表论文清单43-44
• 致谢44

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本文编号：346725