中国汉族人群肺结核病宿主基因易感性全基因组关联分析研究

发布时间：2017-06-23 11:16

  本文关键词：中国汉族人群肺结核病宿主基因易感性全基因组关联分析研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:通过全基因组关联分析探索中国汉族人群中肺结核病的宿主遗传易感性关联位点。对已发表的全基因组关联分析(GWAS)中非洲及欧洲人群宿主易感变异进行验证和比较研究。通过验证有统计学意义的关联位点,根据单核苷酸多态性所在位置及周围基因解释其生物学意义及易感机理。研究人群与方法:1.研究人群:本课题纳入的研究对象包括5149例来自全国多家结核病防治中心的肺结核病患者及来自长征医院、北京301医院体检中心的7042位健康体检者。2.方法1)第一阶段:应用Illumina Omnizhonghua芯片在ISCAN分型扫描平台上对1853例成年汉族肺结核(Tuberculosis,TB)患者及3115例健康汉族人群进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型。通过生物信息学方法进行病例对照Logistic回归关联分析,从中获取候选SNP进行后续验证。2)第二阶段:应用Illumina Core Exome芯片在ISCAN分型扫描平台上对725例成年汉族结核患者及3927例健康汉族人群进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型。通过生物信息学方法进行病例对照关联分析,并通过基因型推演(Imputation)对步骤1所得数据进行验证。3)第三阶段:在Sequenom i Plex平台上检测2571例结核患者进行验证,并利用二期Core Exome芯片健康对照人群基因分型数据及其基因型推演结果进行对照,对步骤1中所找到的潜在SNP位点和已发表的非洲及欧洲人群宿主易感变异进行验证。4)最终,通过统计学方法,对三期数据进行荟萃分析(meta-analysis),从中获得与TB关联性SNP及易感基因。结果:第一阶段,经Omni Zhonghua芯片扫描分型和全基因组关联分析,虽然我们没有发现严格意义上的全基因组显著位点(P5×10-8),但在6号、22号等染色体上发现可能关联性趋势,因此,到我们选择了68个候选SNP进行后续验证。第二阶段,我们经Core Exome芯片扫描分型并与第一阶段数据进行荟萃分析(meta-analysis),发现rs117435254(Pmeta=1.43×10-11)和rs7364237(Pmeta=3.26×10-9)两个全基因组显著关联位点。第三阶段:我们对从第一阶段数据中选择的68个候选SNP以及26个已发表的GWAS关联位点在独立结核病例样本中进行分型验证。已发表的26个GWAS关联位点,并未在本研究人群中得到证实。最终,我们对以上三阶段数据进行荟萃分析,得到rs532098(Pmeta=1.47×10-10)和rs9309112(Pmeta=3.14×10-8)两个全基因组显著关联位点。结论:我们的研究揭示了中国汉族人可能存在肺结核易感基因。研究发现的四个全基因组显著位点分别位于不同的基因区域:Rs117435254位于SF3A1内含子区域;rs7364237位于PES1基因内含子区域;rs532098位于MHC区域基因间区;rs9309112位于基因LRPPRC基因内含子区。研究提示,上述SNP及所在基因可能影响中国汉族人群的结核易感性。我们对已发表的26个GWAS关联位点进行了验证,并未在本研究人群中得到证实。说明在不同种族人群之间存在易感性差异,也可能说明本研究的样本量以及目前的统计学方法还不足以探测到潜在关联位点。以上结论仍需要更大规模的遗传学研究及生物功能研究来证实。
【关键词】：肺结核 中国汉族人群 全基因组关联研究 单核苷酸多态性 易感基因
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R521
【目录】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-9
• 缩略词表9-10
• 引言10-13
• 研究对象与方法13-23
• 一、对象13
• 二、试剂13-14
• 三、仪器、芯片和软件14-15
• 四、技术方法15-23
• 结果23-34
• 一、第一阶段全基因组关联分析23-28
• 二、第二阶段核心外显子基因扫描28-29
• 三、第三阶段基因分型验证29-30
• 四、荟萃分析30-34
• 讨论与结论34-36
• 综述 成年人肺结核病的宿主遗传学研究进展36-44
• 一、引言36
• 二、概况36
• 三、遗传流行病学：结核病宿主遗传因素36-37
• 四、结核病候选基因研究37-40
• 五、全基因组关联分析（GWAS）40-42
• 六、新一代测序和前景42
• 七、结论42-44
• 参考文献44-54
• 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明54-55
• 致谢55

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