核苷（酸）类药物停药后病毒学复发和临床复发的预测因素：一项前瞻性研究
本文关键词：核苷（酸）类药物停药后病毒学复发和临床复发的预测因素：一项前瞻性研究
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【摘要】：背景与目的慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染是全球性的公共卫生问题,目前大约有4亿人为慢性感染,每年因HBV感染所致相关肝病死亡的患者大约有100万人,其感染可引起一系列肝脏疾病,包括慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)、肝硬化(Liver Cirrhosis, LC)和肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)等。抗病毒治疗是CHB患者最为根本也是最为重要的治疗。抗病毒治疗的短期目标是抑制乙型肝炎病毒的复制,对于HBeAg (Hepatitis B "e" antigen)阳性的CHB患者同时需要获得HBeAg血清学转换。长期目标就是减慢或阻止肝脏疾病向LC、HCC方向发展,提高患者的生活质量和患者的生存率。目前,抗HBV的药物主要有两类,一类是注射用的干扰素制剂,另外一种是口服核苷(酸)类药物(Nucleos(t)ide Nnalogues, NAs)。NAs是乙型肝炎病毒(HBV) RNA依赖性DNA多聚酶的抑制剂,可以直接抑制病毒的复制,从而降低体内的病毒水平。NAs由于是口服药,每日一次服用,与注射用干扰素相比,使用比较方便,且安全性好,适合长期使用。在中国,目前可以选择的口服NAs药物有五种,包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦酯(TDF)。随着口服核苷类药物在临床实践中的广泛使用,越来越多的临床问题亟待解决。例如患者对长期抗病毒治疗的接受程度及依从性问题、经济负担、长期治疗的副作用问题、育龄期患者的生育安全问题以及长期服用带来的耐药性问题等。迄今为止,还没有确切的循证医学证据可以科学地指导NAs抗HBV治疗的合理疗程,同时也缺乏一个可靠的实验室检查指标来指示是否可以停药或何时停药。疗程问题是困扰患者和临床医生的重要问题,也是影响患者依从性的主要障碍。虽然,欧洲及美国肝病指南推荐HBsAg发生血清学转换后可以考虑停药,但核苷(酸)类药物治疗发生HBsAg血清学转换的机率是极低的。2012版亚太肝病指南及我国2010年的第二版慢性乙型肝炎防治指南推荐：对于HBeAg阳性患者在达到完全应答(HBV DNA检测阴性,HBeAg血清学转换及ALT复常)后,患者至少还需要巩固治疗12个月后才可考虑停药：而对于HBeAg阴性患者在达到完全应答(HBV DNA检测阴性伴有ALT复常)后,患者至少还需要巩固治疗18个月后才可以考虑停药。事实上,这一推荐也难在临床上广泛应用,其中的原因之一是按目前指南标准停药,停药后复发率较高,原因之二就是指南本身的推荐意见尚缺乏高质量的循证医学证据。此外,NAs虽然能有效地抑制HBV的复制,但是由于其不能清除肝细胞内共价闭合环状DNA (Covalently Closed Circular DNA,cccDNA)。正因为如此,很多患者在停药后很快出现病毒复制,甚至出现临床复发。虽然NAs何时能够停药仍然饱受争议,但是却是临床上非常关注的一个问题。因此,有必要寻找和探索有关停药后预测复发的临床指标,尽可能将停药后复发风险降到最低。为此我们展开了本次前瞻性研究,目的是为了寻找和探索预测停药后持久应答的指标,寻求最佳停药终点以降低复发风险。研究对象及方法一、实验设计及研究对象本次研究是一项前瞻性、单中心、观察性研究,入组的都是亚洲CHB患者(HBsAg阳性6月),停药时病毒都得到了很好的控制并且自愿停药进入随访观察。入组的患者都来自南方医科大学附属南方医院门诊或住院患者,所有入组分析的患者停药随访时间都至少达到了6个月。对于HBeAg阳性患者,持续口服核苷(酸)类药物治疗,至HBV DNA在检测线以下、ALT复常、HBeAg发生血清转换后,再继续巩固治疗至少12个月且维持完全应答、并知情同意停止治疗的代偿期慢乙肝患者；对于HBeAg阴性患者,抗病毒治疗至HBVDNA在检测线以下及ALT复常后,再继续巩固治疗至少18个月且维持完全应答、并知情同意停止治疗的代偿期慢乙肝患者。入选本停药观察研究的具体标准如下：1、18岁以上成年患者,有停药意愿并理解签署知情同意书,并且遵守研究要求。2、对于治疗前HBeAg阳性患者,持续口服NAs治疗至HBV DNA在检测线以下、ALT复常、HBeAg发生血清转换后再继续巩固治疗至少12个月；对于治疗前HBeAg阴性患者,治疗至HBVDNA在检测线以下、ALT复常后再继续巩固治疗至少18个月。3、停药前HBVDNA检测经Cobas TaqMan法证实为检测线以下(HBV DNA20 IU/ml).4、治疗前为代偿性肝病,无肝硬化证据。排除标准为：1、既往治疗前有失代偿肝病的临床表现,包括但不限于：TBIL≥2×正常值上限(ULN),凝血酶原时间较ULN延长≥3秒,血清白蛋白低于32g/L,有肝功能失代偿病史(如腹水、静脉曲张破裂出血,或肝性脑病),超声或放射检查发现可疑结节或甲胎蛋白(AFP)20ng/mL2、停药前有肝活检的患者有明显的桥样肝纤维化(S3),或停药前Fibroscan检查提示明显的肝纤维化或肝硬化。3、合并有其它病毒感染,如HCV、HDV、HIV感染,合并自身免疫性肝病,有嗜酒史等,合并其他任何严重的或活动性的疾病,包括任何未被控制的具有临床意义的肾脏、心脏、肺脏、代谢性疾病(如糖尿病、甲状腺疾病和肾上腺疾病)、免疫缺陷疾病或癌症,接受过肝移植的患者或计划进行肝移植的患者。本项研究已经在世界卫生组织国际临床试验注册平台注册(注册号：ChiCTR-ONRC-12002315)。经南方医科大学南方医院伦理委员会审批,本临床研究已经通过并批准进行(NFEC-201209-K3)。本研究每位入选患者都给予充分知情同意并书面签署知情同意书。二、随访对于筛选合格的CHB患者,停药后前3个月每月访视一次,此后每3个月一次,随访2年后,每6个月一次。每次访视需要的检查内容包括生化指标(ALT, AST,总胆红素,白蛋白),病毒学指标(HBsAg、HBeAg、anti-HBe及HBV DNA定量)。此外血常规、凝血、AFP、肝脏超声及Fibroscan检测每年一次。三、终点、再治疗标准及定义本次临床试验的主要临床终点为临床复发,临床复发的定义为HBVDNA2000IU/ml同时伴有ALT2ULN。对于发生临床复发的患者,重新开始抗病毒治疗,退出本次研究。其他研究终点包括HBV DNA2000IU/ml即病毒学复发,生物化学复发为ALT2ULN,停药后血清HBsAg清除,肝脏超声或Firoscan检测证明出现了肝硬化。停药后持续性的HBV DNA上升定义为停药随访过程中三个月内至少两次检测HBV DNA2000IU/ml。四、实验室检测生化学检测：采用Olympus AU5400全自动生化分析仪,男性和女性ALT的ULN分别为40U/L和35U/L。病毒学检测：HBV DNA定量检测采用Cobas灭光定量PCR法检测,检测的下线(Lower Limit of Detection, LLOD)为20IU/ml,治疗前HBV DNA定量采用国产PCR试剂检测,LLOD为1000copies/ml, HBsAg[(LLOD)为0.05IU/ml]、HBsAb、HBeAg、HBeAb和anti-HBe定量采用ARCHITECT检测。五、数据分析停药时的数据定义为基线。随访时间为停药到一个特定的研究终点如再治疗(临床复发)、失访或最后一次随访。计量单位采用均数±SD或中位数和四分位间距(IQR)表示,计数单位采用百分比表示。对于数值变量我们采用的是X2检验,对于连续性变量酌情采用T检验或曼-惠特尼检验。多因素COX风险比例回归模型分析可以预测研究终点的相关因素。为了研究在初次HBV DNA2000IU/ml的HBV DNA水平对生物化学复发的预测因素,我们采用了伴时COX回归模型分析,对于第一次HBV DNA上升的时间定义为t=0。持续性HBV DNA上升作为一个伴时变量进行分析,允许患者从非持续HBV DNA上升转换到持续性HBV DNA上升组。所有的统计学检测采用了双侧检测,P0.05被认为有统计学差异。所有的数据统计及分析是应用SPSS 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)进行的。研究结果一、入组人群截止到2015年7月,总共有87例患者满足了停药标准并且签订了停药协议进入停药随访研究,并且停药时间至少6个月。其中有5例患者停药时HBsAg为阴性,没有纳入本次分析。共有82例停药时HBsAg阳性并且HBV DNA阴性的患者纳入了本次分析。入组的82例停药患者中,男性患者73例,女性患9例。其中既往有使用过NAs药物的有19例,初次NAs治疗的有63例。此外,既往有干扰素治疗史的患者有18例。本次停药患者中,使用一线抗病毒药物(ETV)的患者有32例,使用二线抗病毒药物(non-ETV,包括LAM、ADV、LdT和LAM+ADV)有50例。停药患者的平均年龄为35±8.4岁,抗病毒治疗时间的中位数为4.0年(四分位间距2.5-4.0),巩固治疗时间的中位数为2.3年(四分位间距1.4-3.9)。在开始NAs治疗前,60例(73%)为HBeAg阳性患者,22例(27%)为HBeAg阴性患者。治疗前为HBeAg阳性与治疗前为HBeAg阴性的患者的人口学数据和临床特点进行比较发现,只有停药时患者的年龄和巩固治疗时间具有统计学差异。治疗前为HBeAg阳性患者平均年龄为34±8.1岁,要小于治疗前HBeAg阳性患者的40±7.8岁(P=0.002)；治疗前HBeAg阴性患者巩固治疗时间中位数为2.9年(四分位间距1.8-5.1),明显的要大于治疗前为HBeAg阳性患者的2.1年(四分位间距1.2-3.5)(P=0.043)。本次分析纳入的82例停药随访患者依从性良好,只有2例患者失访,失访的时间分别为24周和60周。对于没有发生临床复发的患者,随访时间的中位数为1.9年(四分位间距1.4-2.5)。二、病毒学复发及预测因素在停药随访过程中,总共有58例患者发生了病毒学复发。对于治疗前为HBeAg阳性的患者,停药后0.5年、1年和2年的累积病毒学复发率分别为65%、69%和73%,而对于治疗前为HBeAg阴性的患者停药后0.5年、1年和2年的累积病毒学复发率分别为55%、64%和77%,两组患者之间的累积病毒学复发率没有统计学差异(P=0.86)。COX风险比例回归模型分析显示只有治疗药物是病毒学复发的相关因素。多因素分析中,使用二线抗病毒药物(non-ETV)发生病毒学复发可能性是使用一线抗病毒药物(ETV)的2倍(HR1.96,95%CI1.07-3.59, P=0.028)。停药2年时,停药前使用ETV与non-ETV治疗的患者累积病毒学复发率分别为64.60%和80.27%,两者之间具有统计学差异(P=0.0135)。三、临床复发及预测因素停药随访中,共有28例患者发生临床复发,其中有16例(57%)患者临床复发时ALT5ULN。对于治疗前为HBeAg阳性的患者,停药后0.5年、1年和2年的累积临床复发率分别为14%、26%和31%；对于治疗前为HBeAg阴性的患者停药0.5年、1年和2年的累积临床复发率分别为14%、27%和53%。HBeAg阳性与HBeAg阴性两组之间的累积临床复发率没有统计学差异(P=0.099)。在多变量COX风险比例回归模型分析中,患者的年龄是临床复发的相关因素。停药2年时,对于年龄35岁的患者,累积有48%的患者发生了临床复发,而年龄35岁患者岁的患者,只有25%的患者发生了临床复发(P=0.007)。停药时HBsAg水平虽不是临床复发的相关因素,但HBsAg200IU/ml发生临床复发的可能性低,停药2年时,对停药时HBsAg200IU/ml的患者累积有22%的发生了临床复发,而对于HBsAg200IU/ml的患者,则有44%的发生了临床复发(P=0.042)。四、生物化学复发的预测因素停药随访过程中总共有58例患者发生过病毒学复发。在这58例患者之中,有31例患者发生了生物化学复发,停药2年时累积生物化学复发率为65%。对于停药后持续性HBV DNA2000IU/ml的24例患者,在停药随访时间的中位数为2年(四分位间距为1.3-2.5)的过程中没有一例患者发生了生物化学复发。当评估初次HBV DNA2000IU/ml时HBV DNA水平对生物化学复发的影响,研究发现HBV DNA200000IU/ml的患者相对于HBV DNA水平在2000-200000IU/ml之间的患者发生生物化学复发的可能性更大(HR8.42; 95%CI3.07-23.01; P0.001)。根据患者初次HBV DNA2000IU/ml时HBV DNA水平把患者分为三组：A组为HBV DNA200000IU/ml; B组为HBV DNA在20000-200000IU/ml; C组为HBV DNA在2000-20000IU/ml之间。A组7例患者全部发生了生物化学复发,B组11例患者中有5例发生了生物化学复发,而C组的40例患者中有19例发生了生物化学复发(停药2年时累积生物化学复发率分别为100%、65%和51%)。根据我们的研究方案,病毒学复发(HBV DNA2000IU/ml)而不伴有转氨酶升高(ALT2ULN)的患者继续随访观察,我们发现部分患者的HBV DNA上升为一过性上升。到本次文章撰写前的最后一次随访数据分析显示,HBV DNA仍大于2000IU/ml的患者只有44例。为了评估持续性HBV DNA上升对于生物化学复发形成的影响,排除7例初次HBV DNA上升200000IU/ml的患者及初次HBV DNA上升同时伴有生物化学复发的4例患者。剩下的47例患者中,21例(45%)为持续性HBV DNA上升,而一过性的HBV DNA上升有26例(55%)。2年内有73%的持续性HBV DNA上升的患者发生了生物化学复发,而一过性的HBV DNA上升的患者只有17%(P0.001)。五、血清HBsAg动力学82例停药患者中,在随访过程中有5例患者发生了自发的HBsAg清除,停药2年时,累积HBsAg清除率为10%。停药时HBsAg≤100IU/ml的患者发生HBsAg清除的可能性是HBsAg100IU/ml的7倍(HR 7.08; 95%CI 1.17-42.81; P=0.033)。持续性应答患者与临床复发患者的HBsAg变化之间有明显的统计学差异(平均每年变化：-0.48 vs+1.02 logIU/ml; p=0.004)。去掉5例发生HBsAg清除的患者,持续性应答与临床复发患者之间HBsAg变化仍然具有统计学差异(-0.16vs+1.02logIU/ml; P=0.016)。六、纵向的肝脏硬度与超声检测根据我们停药研究方案,发生临床复发的患者退出随访队列。在总共82例停药随访队列中,总共有56例患者停药随访的时间达到了1年,有32例患者随访时间达到了2年。停药基线与停药1年时都可用的配对的Fibroscan结果有51例(91%),而停药基线与停药2年时都可用的配对Fibroscan结果有25例(78%)。患者1年、2年Fibroscan检测结果与基线相比较均没有统计学差异(5.7 vs 6.0 kPa；p=0.33)(5.6vs 5.8kPa;P=0.57)。停药时间达到1年的56例患者中有49例(88%)做了肝脏超声检测,而32例停药达到2年的患者中有23例(72%)做了肝脏超声检测,所有的患者基线的超声检测都没有肝硬化的表现,而停药1年、2年的超声检测也没有任何患者出现肝硬化的表现。结论1.本次研究表明NAs停药后,病毒学复发是非常普遍的。COX风险比例回归模型分析示：抗病毒药物是病毒学复发的相关因素,使用一线抗病毒药物(ETV)治疗的患者停药后发生病毒学复发的风险低。2.治疗前HBeAg的状态对停药后的病毒学复发及临床复发没有影响。3.多因素COX风险比例回归模型分析发现只有年龄是临床复发的相关因素,HBsAg虽然不是临床复发的相关因素,但是停药时HBsAg≤200 IU/mL的患者发生临床复发的可能性更小。4.停药2年的Fibroscan及肝脏超声检测结果表明患者停药后没有肝脏组织学进展。5.停药后HBV DNA水平以及持续性HBV DNA上升是生物化学复发的危险因素。由于停药后存在极高的生物化学复发风险,对于停药后HBV DNA上升超过200000IU/ml的患者应该直接进行抗病毒治疗,无论患者的ALT水平是否超过了2倍的正常上限(ULN)；对于停药后HBV DNA水平在2000-200000IU/ml之间,同时伴有ALT2ULN的患者,为了防止进一步的肝脏损害,应该再次行抗病毒治疗；对于HBV DNA水平在2000-200000IU/ml之间,而ALT2ULN的患者,可以在1-3个月内再次检测HBV DNA,如果HBV DNA依然超过2000IU/ml(持续性HBV DNA上升),由于存在较高的生物化学复发率,应该再次行抗病毒治疗,如果HBV DNA2000IU/ml可以继续随访观察。
【关键词】：慢性乙型肝炎 核昔(酸)药物 停药 临床复发 病毒学复发 生物化学复发
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R512.62
【目录】：
- 摘要3-12
- ABSTRACT12-22
- 前言22-31
- 研究对象31-33
- 研究设计33-37
- 研究结果37-54
- 1. 入组人群37-38
- 2. 病毒学复发及预测因素38-42
- 3. 临床复发及预测因素42-44
- 4. 生物化学复发的影响因素44-50
- 5. 停药后血清HBsAg动力学50-53
- 6. 纵向的肝脏硬度与超声检测53-54
- 研究讨论54-58
- 全文总结58-60
- 参考文献60-66
- 中英文缩写词对照表66-68
- 攻读学位期间成果68-69
- 致谢69-71
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，本文编号：780777
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