新型三嗪类抗球虫药沙咪珠利的生殖毒性与致畸毒性的研究

发布时间：2017-11-07 19:00

  本文关键词：新型三嗪类抗球虫药沙咪珠利的生殖毒性与致畸毒性的研究

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【摘要】：本文进行了沙咪珠利的生殖毒性与致畸毒性研究,以期获得沙咪珠利繁殖毒性相关的安全评价资料,具体内容包括以下几个方面:1饲料中沙咪珠利的含量检测建立HPLC-UV法测定饲料中的沙咪珠利含量,以4-硝基邻甲酚为内标物,C18柱为分析柱,乙腈-0.2%磷酸水溶液为流动相。饲料样品先后经乙腈提取,正己烷除脂,紫外检测(波长251nm)和内标法定量。方法学考察结果表明,该方法特异性、精密度、准确度和稳定性良好,在1~50mg/kg添加范围具有良好的线性关系,为沙咪珠利在饲料中的准确测定提供了可行的方法。2生殖毒性试验健康非生产的SPF级SD大鼠240只,雌雄各半,分为4组,每组雌雄各30只,设空白对照组和沙咪珠利试验组(2、8、30 mg/kg饲料),喂养染毒进行“两代一胎”繁殖实验。对试验中大鼠体重、饲料摄入量、繁殖指数等各项数据进行统计分析,并对大鼠的生殖器官进行组织病理学检查。结果显示,给药组与空白组大鼠的体重与饲料利用率成正相关,且变化趋势一致;大鼠的生殖器官没有产生与与药物相关的病理性变化。给药组的各项繁殖指标基本与空白组没有明显差异,但有个别的指标如出生存活率,在F1代中略偏低。30 mg/kg剂量组仔鼠的体重明显偏轻,显示药物可能通过母乳影响仔鼠发育。3喂养致畸试验喂养致畸试验与繁殖试验进行联合,设定空白对照组和沙咪珠利试验组(2、8、30 mg/kg饲料),将大鼠按体重随机分为4组,每组雌雄各30只。在繁殖试验的F2a哺乳结束后,让F1代大鼠继续交配,在妊娠第20天时进行剖腹检查,对F2b代进行致畸观察。试验结果显示沙咪珠利30 mg/kg饲料添加组胎鼠的平均仔重明显低于空白对照组(P0.01),但其他指标与空白对照组均无显著差异。各组均未出现与药物相关的骨骼和内脏畸形,显示药物对胎儿发育没有明显影响。4大鼠血浆中的药物浓度测定建立了UPLC-MS检测法,测定大鼠血浆中沙咪珠利的浓度。样品用乙腈提取,经BEH C18柱分离,以乙腈-0.1%甲酸水溶液为流动相。待测物通过电喷雾离子源的负离子模式下的选择离子监测方式进行检测,内标法进行定量,内标物为4-硝基邻甲酚。方法学考察结果显示,该方法特异性、准确度、精密度及稳定性等都符合要求。在沙咪珠利的30天亚慢毒性试验的第0、1、2、3、28、29、30天及恢复期的第7天采集样品;两代繁殖毒性的实验中,在每一代的实验结束时采集母鼠和刚断奶仔鼠的血浆,在繁殖毒性试验结束的恢复期进行采集样品,然后检测血浆中药物浓度。结果显示,在长期试验中,药物在大鼠体内达到动态平衡,可以保证动物体内的药物水平的相对恒定;在生殖试验中,高剂量的刚断奶仔鼠的体重明显偏轻,是因为药物的毒性作用;从仔鼠体内药物水平高于亲代大鼠的检测结果也证实的这一点,推测泌乳可能是沙咪珠利代谢的一大途径。综上所述,本研究初步证实了新型抗球虫化合物沙咪珠利仅在较高的剂量下可能对大鼠繁殖(仔鼠后期体重)有一定的影响,对繁殖过程和胎鼠器官、骨骼发育均没有影响。
【学位授予单位】：中国农业科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：S859.795

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本文编号：1153680