头孢喹肟在兔体内对金黄色葡萄球菌耐药突变选择窗研究

发布时间：2017-12-05 00:06

本文关键词：头孢喹肟在兔体内对金黄色葡萄球菌耐药突变选择窗研究

【摘要】：为了探索不同的给药方案与耐药菌株选择富集的关系,本文采用兔组织笼感染模型研究头孢喹肟药动药效同步参数与金黄色葡萄球菌敏感性变化的联系,希望提供明确的证据来表明体内存在一个药物浓度范围会诱导细菌耐药,从而为临床防止耐药提供合理的给药方案。本文通过外科手术法,在兔体内植入高尔夫练习球后,超过1010CFU的金黄色葡萄球菌ATCC29213被打入到高尔夫球中,监测球内细菌浓度,对细菌浓度保持在108CFU/ml以上者视为成功建立了兔组织笼感染模型。根据预实验结果,选用34只兔子,共34个组织笼,随机分为8个剂量组进行臀部肌肉注射头孢喹肟,分别是4、8、16、32mg/kg体重一天一次以及4、8、16、24mg/kg体重一天两次,连续给药5次,空白组以相同方式注射灭菌生理盐水。对于一天一次给药剂量组,按每次给药后2、4、6、8、10、12、24h收集组织液,对于一天两次给药剂量组,按每次给药后2、4、6、8、10、12h收集组织液,每次吸取0.5mL用于检测组织笼中的药物浓度。每个组织笼在给药前,给药过程中和给药后(一天一次给药为24h、48h和72h,一天两次给药为12h、24h和48h)收集组织液1m L,其中0.4mL用于MIC的测定,0.6m L用于测定细菌含量变化和突变分数。采用琼脂稀释法测定了头孢喹肟对金黄色葡萄球菌的MIC、MIC99和MPC分别为0.5μg/mL、0.3μg/mL、1.6μg/mL,采用微量稀释法测定了体外空白组织液中头孢喹肟对金黄色葡萄球菌的MIC为0.5μg/m L。采用高效液相色谱-串联质谱检测方法检测组织液中药物浓度,使用WinNonlin 5.2软件处理药动药效数据,经过多次给药后,两种给药间隔的主要药动学参数AUC范围分别为5.590~69.782μg·h/mL和6.874~55.558μg·h/mL;Cmax范围分别为0.308~2.477μg/mL和0.513~3.030μg/mL。相比于空白对照组的细菌含量保持稳定外,给药剂量组都有不同程度地下降,说明头孢喹肟对金黄色葡萄球菌有较好的抑制作用,但当%TMIC99≥70%或%TMPC58%时,检测到组织笼中产生了耐药菌。另外,其他的PK/PD参数也显示与细菌耐药性相关,当AUC/MIC99在61.33-185.19h之间,AUC/MPC在11.50-34.72h之间,Cmax/MIC99在2.27-10.1之间或Cmax/MPC在0.43-1.89之间时,这些组织笼同样产生了耐药菌。从1×MIC含药平板随机挑选8株耐药菌,并与1株原始敏感菌(刚开始打入兔组织笼中的金黄色葡萄球菌ATCC29213)采用脉冲场凝胶电泳(PFGE)进行基因分型,确定菌株之间的亲缘关系,使用BioNumerics软件进行聚类分析,以90%以上相似度为相同PFGE型。结果表明8株耐药株的MIC为1-2μg/mL,并且上述9株菌有相同的PFGE型,显然,获得的耐药菌株来源于敏感菌株。上述实验结果证明了头孢喹肟作为时间依赖性药物在体内存在一个药物浓度范围(MSW)会诱导低水平耐药的金黄色葡萄菌,并且耐药菌的扩增和富集是由敏感菌被杀死和耐药菌的自身繁殖共同形成的,得出维持药物浓度大于MPC的时间占给药间隔的百分比大于58%时,既能产生有效抗菌活性又能限制细菌耐药性的发生。
【学位授予单位】：华南农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：S859.7

【参考文献】

中国期刊全文数据库前10条

1 王静;单奇;黎菊凤;利斌;张少威;曾振灵;;头孢喹肟对金黄色葡萄球菌防突变浓度的研究[J];华南农业大学学报;2014年04期

2 周德刚;郭亚楠;杜向党;;硫酸头孢喹肟注射液对仔猪传染性胸膜肺炎的临床疗效试验[J];中国兽药杂志;2013年10期

3 王涛;杨树美;;硫酸头孢喹肟治疗肉鸡大肠杆菌病[J];中国动物保健;2013年08期

4 郭亚楠;周德刚;李建成;江海洋;;硫酸头孢喹肟注射液在猪体内的药代动力学及生物等效性研究[J];中国兽药杂志;2013年07期

5 陈晓兰;蒋春茂;朱丽霞;王雨林;刘步东;;牛单剂量肌注硫酸头孢喹肟的药代动力学研究[J];江苏农业科学;2012年05期

6 张驰野;余军军;于代鹏;刘雅红;;头孢喹诺在野猪体内的药代动力学研究[J];中国兽医科学;2010年12期

7 李生其;杨海峰;陆广富;蒋春茂;朱善元;;猪单剂量肌注硫酸头孢喹肟注射液的药物代谢动力学[J];江苏农业科学;2009年06期

8 杨大伟;陈杖榴;丁焕中;沈祥广;徐夙素;古小燕;;头孢喹肟在猪体内的药动学及生物利用度[J];中国兽医学报;2009年09期

9 刘利锋;张军忍;覃少华;赵杰;黄业咸;江善祥;;硫酸头孢喹肟在猪体内的药动学研究[J];南京农业大学学报;2009年02期

10 徐向明;杨海峰;金礼琴;蒋春茂;;头孢喹肟注射液在猪组织中的残留消除研究[J];江苏农业科学;2008年06期