MSTN和FNDC5调控梅山猪脂肪沉积和胰岛素敏感性的功能研究

发布时间：2019-01-11 18:48

【摘要】：Myostatin (MSTN),中文名称为肌肉抑制素,是TGFβ超家族的成员。Myostatin的主要功能是负调控骨骼肌的生长发育。Mstn-/-小鼠的骨骼肌含量显著增加,出现了明显的双肌表型。经过高脂饲料饲喂的小鼠,相比较于野生型小鼠,Mstn-/-小鼠的脂肪含量明显降低,而且胰岛素的敏感性也有显著的增强。目前关于Myostatin与脂肪沉积和胰岛素敏感性的相关研究大多数集中在模式动物小鼠中,在大动物中还未见报道。猪的生理结构与人类非常相似,是研究人类疾病的非常合适的模式动物。梅山猪是中国地方猪种,具有非常高的脂肪含量,是研究人类肥胖和胰岛素抵抗疾病的最理想的实验模式动物。本课题组已经成功制备出MSTN-/-梅山猪,并且能够稳定遗传。本文主要研究了 4月龄(幼年)和16月龄(成年)时期,MSTN-/-梅山猪的骨骼肌含量、脂肪含量和胰岛素敏感性的变化,并且初步探讨了 Myostatin调控梅山猪的脂肪沉积和胰岛素敏感性的分子机制。4月龄和16月龄时期,MSTN-/-梅山猪的骨骼肌含量都出现了明显的增加,而且背最长肌中肌纤维的数目也出现了明显的增加。16月龄时期,MSTN-/-梅山猪的皮下脂肪的含量与体重的比例(5.32%)明显小于野生型梅山猪(8.57%),减少了 3.25%。 MSTN-/-梅山猪的板油含量与体重的比例(1.32%)也明显小于野生型梅山猪(2.70%),减少了 1.38%。MSTN-/-梅山猪的血清中甘油三酯和瘦素的含量也都出现了明显的降低。MSTN-/-梅山猪的背部皮下的脂肪细胞中单室大脂滴的数量减少,多室小脂滴的数量增加,而且棕色脂肪的标记基因PGC-1α、PRDM16、Cidea和米色脂肪的标记基因CD137、Tmem26的表达量都出现了升高。MSTN-/-梅山猪的皮下脂肪的棕色化趋势明显增强。MSTN-/-梅山猪的血清中的胰岛素含量降低,葡萄糖的耐受性显著提高,胰岛素的敏感性显著增强。MSTN-/-梅山猪的骨骼肌中胰岛素信号通路也明显激活。Fibronectin type III domain containing 5 (FNDC5)是 Irisin 的前体蛋白,主要在骨骼肌中表达。Irisin是一个分泌蛋白,可以经过血液循环进入到脂肪组织中,促进白色脂肪棕色化,消耗脂肪,减少脂肪沉积。本文研究发现,MSTN-/-梅山猪的骨骼肌中FNDC5的表达量明显升高,血清中Irisin的含量也显著升高。本文首先检测了梅山猪中FNDC5的表达模式。梅山猪中FNDC5含有5个转录本,都能合成完整的Irisin蛋白。FNDC5主要在骨骼肌中表达,而且胚胎时期的表达量明显高于成年时期。本文在细胞水平上检测了 Myostatin与FNDC5在调控梅山猪原代前脂肪细胞成脂分化和原代成肌细胞胰岛素信号通路中的联系。FNDC5可以明显提高梅山猪原代前脂肪细胞的成脂分化的能力,而且MSTN-/-梅山猪的原代前脂肪细胞的成脂分化能力也明显高于野生型梅山猪。本文进一步研究发现,MSTN-/-梅山猪的原代前脂肪细胞可以通过促进FNDC5的表达,进而提高其成脂分化的能力,但这并不是Myostatin调控梅山猪原代前脂肪细胞成脂分化的唯一途径。FNDC5也可以明显激活梅山猪原代成肌细胞的胰岛素信号通路,而且MSTN-/-梅山猪的原代成肌细胞中胰岛素信号通路的活化程度也明显高于野生型梅山猪。本文进一步研究发现,MSTN-/-梅山猪的原代成肌细胞可以通过促进FNDC5的表达,进而激活其胰岛素信号通路,但这并不是Myostatin调控梅山猪原代成肌细胞中胰岛素信号通路的唯一途径。本文首次在模式动物猪中研究了MSTN-/-梅山猪的脂肪沉积和胰岛素敏感性的变化。本文还进一步探索了 Myostatin与FNDC5在调控梅山猪原代前脂肪细胞的成脂分化能力以及原代成肌细胞的胰岛素敏感性中的功能和联系。本文可以为肥胖和胰岛素敏感性的相关研究提供基础数据,为治疗人类肥胖和胰岛素抵抗等疾病提供新的思路。
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【学位授予单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：S828.81

【参考文献】