中兽药丹连花子宫灌注液的安全性评价

发布时间：2019-10-14 19:18

【摘要】：奶牛子宫内膜炎是危害性较大的繁殖性疾病,主要由病原菌感染引起。丹连花子宫灌注液由黄连、连翘、丹参和红花等组成,具有清热燥湿、活血化瘀的作用,对急性子宫内膜炎具有显著治疗效果。临床前毒理学研究是临床用药安全性和有效性的前提和基础,本试验对丹连花子宫灌注液进行了急性毒理学试验、亚慢性毒性试验和靶动物安全性试验研究,取得以下结果:(1)丹连花子宫灌注液的急性毒理学试验半数致死量(LD50)的测定:采用8只小鼠,雌雄各半,随机分为2组,拟定高剂量组给药剂量5000 mg/kg体重,分别经口灌服和腹腔注射丹连花子宫灌注液进行预试验,并将每组小鼠数量增至10只,重复2次。结果表明,试验小鼠均未出现死亡,确定丹连花子宫灌注液对小鼠的经口和腹腔注射LD50大于5000 mg/kg体重。最大耐受量试验:小鼠40只,雌雄各半,随机分为2组,分别以给药容积0.4 mL/10g体重经口1次灌服浓度2.33 g生药/mL的丹连花子宫灌注液,及以给药容积0.2 mL/10g体重1次腹腔注射浓度1 g生药/mL的丹连花子宫灌注液,连续观察10 d,记录小鼠的精神状态、采食及饮水、被毛色泽及粪便性状等。在试验第7天时,各试验小鼠称重1次,并计算最大耐受倍数。结果表明,丹连花子宫灌注液经口灌服和腹腔注射均未出现死亡,小鼠经口和腹腔注射最大耐受量分别为93200 mg生药/kg体重和20000mg生药/kg体重,最大耐受倍数分别为466倍和100倍。皮肤刺激性试验:家兔16只,雌雄各半,随机分为4组,即完整皮肤组(2组,分单次和多次给药组)和破损皮肤组(2组,分单次和多次给药组)。采用自身对照法,分别考察丹连花子宫灌注液对完整皮肤和破损皮肤的影响。单次给药组给药6 h后,用温水将残留药物洗掉,多次给药组每天给药1次,连续7 d。去除药物后,观察动物脱毛皮肤红斑、水肿程度,是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙程度等情况。结果表明,各组试验家兔皮肤刺激性反应评分均为0,刺激性强度评价为无刺激性。阴道黏膜刺激性试验:采用健康雌性家兔6只,随机分为试验组和对照组。试验组用注射器缓慢子宫灌注丹连花子宫灌注液2 mL/只;对照组同法灌注等量生理盐水。给药后24 h,采用气栓法处死动物,取出完整阴道,纵向切开,肉眼观察阴道上、中、下3个部位是否有充血、水肿等表现,并进行组织病理学检查。结果表明,眼观充血和水肿反应评分分别为0.78分和0.33分,眼观刺激强度评价为无刺激性;阴道黏膜组织病理反应评分为1.67分,刺激指数0.67分,组织病理反应刺激强度属于无刺激性。(2)丹连花子宫灌注液的亚慢性毒性试验SD大鼠80只,雌雄各半,随机分为4组,其中高剂量组20 g生药/kg体重(原药液浓缩至2 g生药/mL),中剂量组6.32 g/kg体重(原药液加5%吐温-80稀释至0.632 g生药/mL),低剂量组2 g/kg体重(原药液稀释至0.2g生药/mL),对照组按10 mL/kg体重灌胃溶剂溶液(5%吐温-80溶液)。给药容积均为1 mL/100g体重,每天给药1次,连续30 d,所有大鼠自由采食和饮水,并记录每天的体重、采食量、饮水量及临床症状。试验结束后,进行病理组织学检查、血液学指标和血液生化指标检测,计算主要脏器指数。结果表明,试验大鼠给药期间精神状态、行为、活动、被毛和粪便性状,均未见异常变化;各试验组大鼠体重、脏器指数、血液学指标及血液生化指标与对照组同性别比较,差异不显著(P0.05);高剂量组大鼠脏器组织未见明显病理变化。说明丹连花子宫灌注液不同剂量较长时间使用较安全。(3)丹连花子宫灌注液的靶动物安全性试验健康奶牛20头,随机分为4组,分别为1倍、3倍、5倍拟推荐剂量组和对照组。试验期7 d,药物组第2,4,6天子宫灌注给药,给药剂量分别为100,300,500 mL/d,在试验第1天和试验第7天时进行临床检查、血液学指标和血液生化指标检测及组织病理学检查。结果表明,试验牛给药期间精神状态、行为、活动、被毛和粪便性状,均未见异常变化;给药前后血液学指标、血液生化指标与对照组比较,差异不显著(P0.05),高剂量组主要脏器未见明显病理变化。说明丹连花子宫灌注液对靶动物临床使用较安全。
【图文】：

A. 完整皮肤，B. 破损皮肤A. Complete skin，B.Damaged skin图 2-2 丹连花子宫灌注液对家兔 1 次皮肤刺激试验Fig.2-2 The one time complete and damaged skin irritant of rabbitsby Danlianhua uterine perfusateA. 完整皮肤，B. 破损皮肤A. Complete skin，，B. Damaged skinA B

I.Testes图 3-1 高剂量组各脏器 HE 切片（200×）Fig. 3-1 The viscera’s HE section of high dosage group（200×）
【学位授予单位】：西北农林科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：S853.74

【参考文献】

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本文编号：2549409