FGF21介导AMPK信号通路调控奶牛肝脂代谢的机制研究

发布时间：2020-03-19 10:44

【摘要】：奶牛干物质采食量(DMI)下降和能量需求增加引起的能量负平衡(NEB)是导致围产期奶牛发生脂肪肝和酮病等能量代谢障碍性疾病的病理学基础。成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种能量缺乏时参与机体代谢适应性调节的重要激素因子,主要表达于肝脏,分泌后参与葡萄糖和脂肪等全身能量的代谢调节。有研究发现健康围产期奶牛血液中FGF21与NEFA浓度的变化趋势一致;而且脂肪肝和酮病奶牛血液中FGF21浓度均显著高于同时期健康奶牛;体外实验表明,NEFA可显著提高奶牛肝细胞中FGF21的表达和活性,表明NEB促进FGF21的表达。另有研究显示,FGF21可通过激活AMPK信号通路调控啮齿类动物能量代谢。然而,在NEB条件下FGF21的表达和分泌能否通过AMPK信号通路影响奶牛肝脂代谢?其具体机制如何?尚鲜有报道。本研究以“FGF21介导AMPK信号通路调控肝脏脂质代谢”为理论假设,通过外源性添加牛重组FGF21以模拟围产期奶牛肝细胞代谢环境,检测奶牛原代肝细胞中脂质氧化代谢、合成以及转运关键因子的表达、分泌及定位,旨在明确FGF21对奶牛肝细胞脂质代谢的影响及其机制。通过研究取以下结果:1.用改进的三步灌流、胶原酶消化法分离培养奶牛肝细胞后进行鉴定,用900pg/mL的FGF21处理奶牛原代肝细胞不同时间(0、2、4、8、12、24 h),用western blot方法测定AMPK磷酸化水平,确定FGF21对AMPK磷酸化最佳作用时间为4 h。2.FGF21以剂量依赖的方式减少肝脏中TG蓄积,FGF21介导AMPK信号抑制SREBP-1c的转录,进而下调SREBP-1c下游参与脂质合成酶ACC1、ACLY、FASN、SCD1的表达,从而抑制肝脏脂质的合成。3.FGF21能介导AMPK信号上调PPARα促进ACOX1、CPT-1A和CPT-2的表达,增加细胞内脂质氧化,同时可能上调PGC-1α促进线粒体的生物发生。4.FGF21能显著促进细胞分泌VLDL,在生理剂量时达到最大值,其机制是诱导VLDL组装成分(APOB 100、MTTP、APOE)的表达,同时促进肝细胞内脂质转运相关酶L-FABP、CD36和LDLR的表达,促使脂质转运到过氧化物酶体部位进行氧化或者以VLDL的形式运出肝细胞。总之,FGF21可通过介导AMPK信号通路抑制肝脂合成、促进肝脂氧化和转运,最终减少肝细胞中TG蓄积。本研究结果进一步揭示了围产期奶牛能量代谢的适应性调节机制,并为探寻肝脂代谢紊乱性疾病防治的新靶标和途径提供了理论依据。
【学位授予单位】：西北农林科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：S823

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