甲砜霉素和氟苯尼考在鸭体内的生物药剂学分类及药动学研究

发布时间：2020-04-18 21:20

【摘要】：甲砜霉素(TAP)和氟苯尼考(FFC)属酰胺醇类抗生素,因其抗菌谱广、抗菌活性强和毒副作用小,被广泛应用于兽医临床,多用于鸡、猪、鱼等动物的细菌性疾病的防治,但对鸭细菌性疾病的治疗报道较少。目前,国内外已有TAP和FFC在鸡、猪、鱼等动物体内的药动学研究报道,但TAP在鸭体内的药动学研究未见报道,FFC也仅有静注和肌注给药的药动学研究。生物药剂学分类系统(BCS)是根据药物的渗透性及溶解性对其进行分类的科学构架系统,其在促进新药研发、研究药物体内外相关性以及申请口服药物的生物等效性试验豁免等方面意义重大。本研究以鸭为研究对象,一方面对TAP和FFC的溶解性和在鸭肠道的渗透性进行研究,对其进行BCS分类,初步为鸭口服药物的BCS分类建立体外研究平台;分析其在鸭肠道的吸收特性,以期为指导剂型设计和相关新药的开发奠定理论基础;另一方面对TAP和FFC在鸭体内的药动学进行研究,获得药动学参数和生物利用度数据,将为指导临床科学用药提供理论依据;分析TAP和FFC在鸭体内的生物利用度与渗透性的相关性,以期为鸭用口服药物的生物等效性试验豁免建立体外研究方法提供理论支撑。本文采用摇瓶法对TAP和FFC进行溶解性研究,采用外翻肠囊法研究TAP和FFC在鸭肠道的渗透性,以FDA对于化合物的BCS分类标准为指导原则,分析TAP和FFC的BCS属性。结果显示,TAP和FFC能完全溶解于不同pH值的溶剂中;不同浓度的TAP和FFC在鸭小肠各段均有吸收,且在鸭小肠的表观渗透系数均小于10×10~(-6) cm/s;空肠是TAP和FFC在鸭小肠吸收的主要部位。按照FDA对化合物BCS分类的指导原则,TAP和FFC为高溶解性、低渗透性药物,属BCSⅢ类。采用静脉注射和口服给药的方式,研究TAP和FFC在鸭体内的药动学特征。鸭只单剂量静脉注射TAP(10 mg/kg b.w.)符合无吸收二室开放模型,其中央室分布容积(V_((c)))为0.694±0.017 L/kg,分布半衰期(T_(1/2α))为0.053±0.033 h,消除半衰期(t_(1/2β))为0.755±0.008h,体清除率(CL_((s)))为1.220±0.007 L/kg/h。鸭只单剂量口服TAP(10 mg/kg b.w.)符合一级吸收一室开放模型,给药后经0.559±0.007 h血药浓度达到峰浓度(C_(max)),为2.775±0.011μg/mL;吸收半衰期(t_(1/2ka))为0.167±0.004 h,消除半衰期(t_(1/2ke))为1.239±0.015h,清除率(CL/F_((S)))为1.475±0.011 L/kg/h。鸭只单剂量静脉注射FFC(30 mg/kg b.w.)符合无吸收二室开放模型,其T_(1/2α)为0.066±0.035 h,V_((c))为1.105±0.194 L/kg,t_(1/2β)为0.701±0.058 h,CL_((S))为1.684±0.032 L/kg/h。鸭只单剂量口服氟苯尼考(30 mg/kg b.w.)符合一级吸收一室开放模型,给药后经0.499±0.011 h血药浓度达到峰浓度(C_(max)),为7.491±0.130μg/mL;t_(1/2ka)为0.161±0.009 h,t_(1/2ke)为0.967±0.054 h,CL/F_((S))为2.009±0.060L/kg/h。结果表明,甲砜霉素和氟苯尼考静脉注射和口服给药,在鸭体内吸收迅速,分布广泛,清除快速。TAP和FFC口服给药在鸭体内的生物利用度分别为82.754±0.826%和83.902±2.978%,按照FDA对化合物渗透性的分类标准,TAP和FFC为低渗透性药物,该结果与TAP和FFC的体外渗透性测定结果相一致,表明TAP和FFC在体外的渗透性试验结果与体内生物利用度测定结果具有一定的相关性,有望用肠渗透性试验代替鸭用药物的生物等效性试验。
【图文】：

色谱图,溶剂,溶解性,色谱图

沈阳农业大学硕士学位论文析验的 TAP 和 FFC 检测方法建立结果 FFC HPLC 检测方法的系统适用性与专属性试验结果检测，获得空白溶剂、TAP 和 FFC 供试品溶液以及 TAP 和 FF色谱图，，分别见图 1-1~图 1-6。TAP 保留时间为 4.441 min，，主峰与溶剂峰、杂质峰分离良好，不干扰 TAP 和 FFC 的检

色谱图,色谱图,标准品,溶解性

图 1-1 TAP 溶解性试验的空白溶剂色谱图Fig. 1-1 Chromatograms of blank solvent in TAP solubility test
【学位授予单位】：沈阳农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：S859.7

【参考文献】