两种川芎嗪新盐的制备和体内外释药研究

发布时间：2020-05-22 13:53

【摘要】：晶体工程技术的研究迅猛发展,将晶体工程技术应用于药物晶体的设计与生长过程中,可以得到一系列性能更佳的药物固体形态并弥补药物活性成分的缺陷。常用的药物固体形态包括共晶、盐、溶剂化物(包括水合物)、多晶型等。而药物固体形态也因药物的结晶形式不同,内部分子间作用力存在差异进而影响到药物的诸如溶解度、溶出速率、稳定性、口感、渗透性和生物利用度等性质。本研究通过盐酸川芎嗪分别与安赛蜜钾和糖精钠在温水溶液中进行离子交换反应、冷结晶成功制备出两种新的川芎嗪固体形态,分别是安赛蜜川芎嗪(Lig-Ace)和糖精川芎嗪一水合物(Lig-Sac·H_2O),两者均为盐形式。对两种新固体形态进行粉末X射线衍射、差示量热扫描和热失重表征分析,使用缓慢挥发法培养单晶,通过单晶X射线衍射收集晶体结构数据,使用SHELXTL软件解析晶体结构。对比了磷酸川芎嗪(Lig-Pho)、Lig-Ace和Lig-Sac·H_2O在25℃条件下在水中的平衡溶解度和37℃条件下在水中的固有溶出速率,以及37℃条件下水中的渗透性。通过测定Lig-HCl、Lig-Pho、Lig-Ace、Lig-Sac·H_2O在25℃和60℃恒温恒湿环境下的减重量评估了它们的升华性。对三组雄性SD大鼠分别口服灌胃Lig-Pho、Lig-Ace、Lig-Sac·H_2O,按既定时间点采血并测定血药浓度,绘制药时曲线分析药动学参数。粉末X射线衍射测定结果显示Lig-Ace粉末衍射特征峰位置(2θ)在8.57°、12.10°、14.59°、15.87°、17.02°、17.63°、19.28°、24.89°、28.01°、29.21°、30.26°。Lig-Sac·H_2O衍射特征峰位置(2θ)在11.36°、13.61°、19.81°、20.34°、23.42°、23.79°、25.26°、27.50°、29.70°、30.54°、33.17°。新盐的粉末X射线图谱与单晶X射线衍射数据模拟出的衍射图谱一致,说明制备的新盐纯度很高。Lig-Ace的熔点为141.5℃,Lig-Sac·H_2O在没有达到熔点温度时已经分解,由多组分晶体变为混合物。对制备的两种川芎嗪新盐的单晶X射线衍射(SXRD)数据进行解析,发现Lig-Ace属于单斜晶系,P2_1/c空间群,晶胞参数为a=11.500(2)?,b=10.136(2)?,c=13.418?,α=γ=90°,β=115.212°。Lig-Sac·H_2O属于正交晶系,Pna2_1空间群,晶胞参数为a=10.498(3)?,b=11.666(4)?,c=13.032(4)?,α=β=γ=90°。Lig-Pho、Lig-Ace和Lig-Sac在25℃水中溶解度分别为53.11 mg/mL、104.86 mg/mL、29.49 mg/mL。Lig-Pho、Lig-Ace和Lig-Sac·H_2O在37℃水中的溶出速率分别为6.53mg/min/cm~2、14.81 mg/min/cm~2、5.13 mg/min/cm~2,稳态渗透速率分别为31.72μg/cm~2/min、22.58μg/cm~2/min、28.36μg/cm~2/min。升华评估结果显示,Lig-HCl易升华,两种新盐都表现出比较高的稳定性,尤其Lig-Ace稳定性最佳。体内药动学结果显示,相比于Lig-Pho,Lig-Sac·H_2O的T_(1/2)、T_(max)、AUC_((0-8))分别提高了19.1%、57.6%、44.2%;而Lig-Ace T_(1/2)小于Lig-Pho,但是T_(max)、C_(max)和AUC_((0-8))分别比Lig-Pho提高了115%、12.8%、41.4%。结果显示,本研究制备出了两种稳定的川芎嗪新盐,其中Lig-Ace的稳定性更佳。两种新盐都提高了川芎嗪的生物利用度,同时延长了川芎嗪血浆浓度达峰时间,其中Lig-Sac·H_2O改善了川芎嗪半衰期短的缺陷。
【学位授予单位】：河北农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：S859

【参考文献】