非完美两亲性α螺旋肽的构效关系及其抗酶解活性的研究
发布时间：2021-07-04 15:59
随着全球耐药菌感染病例的持续上升,新一代抗菌药物的研发已迫在眉睫。抗菌肽作为机体免疫系统的“排头兵”,凭借广谱抗菌活性,快速的杀菌效率以及独特的物理破膜机制成为抗生素最有力的替代者。（1）结构功能关系是抗菌肽分子设计的理论基础,而完美/非完美两亲性结构对抗菌肽活性的影响更是抗菌肽结构功能关系研究中争论的焦点。因此,本研究在中心对称结构模板的基础上提出了全新的非完美两亲性回文结构模板Rn（XRXXXRX）Rn（n=1和2;X=L、I、F和W）,以此为基础设计得到一系列非完美两亲性α-螺旋短肽,并通过氨基酸位置的变换,得到与其相对映的具有相同氨基酸组成的完美两亲性对映体,以此来评估完美和非完美两亲性结构对短肽生物学活性的影响。主要研究结果如下:1)生物学活性结果显示,非完美两亲性短肽相比于其完美两亲性对映体拥有更强的抗菌活性,表明非完美两亲性结构更有利于短肽在微生物表面形成孔洞,促进短肽抗菌活性的提高。此外,绝大多数短肽的细胞毒性和溶血活性极低,且对映体之间也无显著性差异,说明短肽的毒性与完美/非完美两亲性结构无显著相关性。此外,阳离子度和疏水性...
【文章来源】：东北农业大学黑龙江省 211工程院校
【文章页数】：132 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
（A）2010年五大饲用抗生素消费国；（B）预计2030年五大饲用抗生素消费
图 1-2 抗生素饲用和禁用历程Figure 1-2 History of antibiotic feeding and prohibition肽（AMPs）也被称为宿主防御肽（HDP）[3]，是先天免疫系统的重要组成l 样受体(TLRs)通路在许多组织和细胞类型中均有表达[4]。除了对细菌，真和肿瘤细胞具有快速和广谱杀灭活性外，抗菌肽在机体内还可以起到介导节细胞凋亡，促进免疫和伤口愈合等作用[5]。抗菌肽的抗菌机制不同于抗性分子受体结合，其主要通过物理作用破坏细胞膜完整性，引起细胞质外靶细胞的目的[11,12]（如图 1-3 所示）。除此之外，其还可以作用于细胞内大分RNA 等，促使细胞凋亡，双管齐下，最大限度的避免耐药性的产生。此外中添加抗菌肽可以有效提高仔猪出栏重、平均日增重（ADG）和营养物猪肠道形态及功能，稳定肠道和粪便微生物区系都具有促进作用[6]。不仅以保护仔猪免受霉菌毒素的毒害[7]，修复由于霉菌毒素引起的肠粘膜损伤[免疫屏障功能，提高断奶仔猪肠道益生菌含量，降低断奶仔猪腹泻率[9]。母猪生产上的应用研究也逐渐增多。研究表明抗菌肽不仅可以增强母猪繁免疫，还能通过母体效应改善初生仔猪的身体机能[10]。这不仅提高了养猪为生产绿色健康的猪肉产品提供了新的途径。然而抗菌肽研究了近 40 年，寥无几，临床应用更是道阻且长，全面替代抗生素更是遥遥无期。这主要
图 1-3 抗生素和抗菌肽作用靶点Figure 1-3 Targets of antibiotics and antimicrobial peptides菌肽的结构分类一级结构特点序列长度为止，美国内布拉斯加医学中心建立的抗菌肽数据库（APD：theAntimicrob，http://aps.unmc.edu/AP/main.php）已收录自然抗菌肽及其衍生物 3061 种 10-60 个氨基酸残基的抗菌肽的占比高达 89.7%，而序列长度<10 的超短。与长链肽相比（氨基酸残基数>25），短链肽在保有与长链肽相似的抗菌活降低生产成本，例如 hexapeptide-MP196（RWRWRW-NH2），其对大肠杆菌的抑菌活性均达到了 5 μg/mL[13]。此外，长链肽通常具有较高的溶血活性有研究从长链肽的 N 端或 C 端截取活性中心，并发现与原肽相比，截取片不变，但细胞毒性大幅度下降[14]。然而，过短的肽链不易形成两亲性结构膜破坏能力下降，抗菌活性降低，因此，抗菌肽的长度应在一定的阈值范
【参考文献】：
期刊论文
[1]日粮中添加多肽菌素对妊娠母猪繁殖性能和新生仔猪生长性能的影响[J]. 李妍,彭启东,车远远,李岩,孙汝江. 饲料工业. 2017(07)
[2]The application of antimicrobial peptides as growth and health promoters for swine[J]. Hao Xiao,Fangyuan Shao,Miaomiao Wu,Wenkai Ren,Xia Xiong,Bie Tan,Yulong Yin. Journal of Animal Science and Biotechnology. 2016(01)
博士论文
[1]PMAP-36的分子改良及其作用机理的研究[D]. 朱鑫.东北农业大学 2015
本文编号：3265091
【文章来源】：东北农业大学黑龙江省 211工程院校
【文章页数】：132 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
（A）2010年五大饲用抗生素消费国；（B）预计2030年五大饲用抗生素消费
图 1-2 抗生素饲用和禁用历程Figure 1-2 History of antibiotic feeding and prohibition肽（AMPs）也被称为宿主防御肽（HDP）[3]，是先天免疫系统的重要组成l 样受体(TLRs)通路在许多组织和细胞类型中均有表达[4]。除了对细菌，真和肿瘤细胞具有快速和广谱杀灭活性外，抗菌肽在机体内还可以起到介导节细胞凋亡，促进免疫和伤口愈合等作用[5]。抗菌肽的抗菌机制不同于抗性分子受体结合，其主要通过物理作用破坏细胞膜完整性，引起细胞质外靶细胞的目的[11,12]（如图 1-3 所示）。除此之外，其还可以作用于细胞内大分RNA 等，促使细胞凋亡，双管齐下，最大限度的避免耐药性的产生。此外中添加抗菌肽可以有效提高仔猪出栏重、平均日增重（ADG）和营养物猪肠道形态及功能，稳定肠道和粪便微生物区系都具有促进作用[6]。不仅以保护仔猪免受霉菌毒素的毒害[7]，修复由于霉菌毒素引起的肠粘膜损伤[免疫屏障功能，提高断奶仔猪肠道益生菌含量，降低断奶仔猪腹泻率[9]。母猪生产上的应用研究也逐渐增多。研究表明抗菌肽不仅可以增强母猪繁免疫，还能通过母体效应改善初生仔猪的身体机能[10]。这不仅提高了养猪为生产绿色健康的猪肉产品提供了新的途径。然而抗菌肽研究了近 40 年，寥无几，临床应用更是道阻且长，全面替代抗生素更是遥遥无期。这主要
图 1-3 抗生素和抗菌肽作用靶点Figure 1-3 Targets of antibiotics and antimicrobial peptides菌肽的结构分类一级结构特点序列长度为止，美国内布拉斯加医学中心建立的抗菌肽数据库（APD：theAntimicrob，http://aps.unmc.edu/AP/main.php）已收录自然抗菌肽及其衍生物 3061 种 10-60 个氨基酸残基的抗菌肽的占比高达 89.7%，而序列长度<10 的超短。与长链肽相比（氨基酸残基数>25），短链肽在保有与长链肽相似的抗菌活降低生产成本，例如 hexapeptide-MP196（RWRWRW-NH2），其对大肠杆菌的抑菌活性均达到了 5 μg/mL[13]。此外，长链肽通常具有较高的溶血活性有研究从长链肽的 N 端或 C 端截取活性中心，并发现与原肽相比，截取片不变，但细胞毒性大幅度下降[14]。然而，过短的肽链不易形成两亲性结构膜破坏能力下降，抗菌活性降低，因此，抗菌肽的长度应在一定的阈值范
【参考文献】：
期刊论文
[1]日粮中添加多肽菌素对妊娠母猪繁殖性能和新生仔猪生长性能的影响[J]. 李妍,彭启东,车远远,李岩,孙汝江. 饲料工业. 2017(07)
[2]The application of antimicrobial peptides as growth and health promoters for swine[J]. Hao Xiao,Fangyuan Shao,Miaomiao Wu,Wenkai Ren,Xia Xiong,Bie Tan,Yulong Yin. Journal of Animal Science and Biotechnology. 2016(01)
博士论文
[1]PMAP-36的分子改良及其作用机理的研究[D]. 朱鑫.东北农业大学 2015
本文编号：3265091
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