金黄色葡萄球菌感染小鼠腹腔巨噬细胞的分子机制及前列腺素E 2 对其影响的研究
发布时间：2021-10-30 21:07
金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,简称金葡菌）是世界上公认的主要的革兰氏阳性病原体,在感染哺乳动物体内会引菌血症和败血症。在感染过程中,金黄色葡萄球菌激活免疫细胞并诱导宿主的炎性反应,从而诱导产生促炎性细胞因子和趋化因子的分泌释放。先天免疫系统在宿主防御细菌感染中起着至关重要的作用。在早期宿主对入侵病原体的反应中,特定的病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）被模式识别受体（PRRs）识别,其包括toll样受体（TLR）和nod样受体（NLR）。在这些PRRs中,TLR2在抵御金黄色葡萄球菌感染方面发挥了重要的作用。金葡菌刺激TLR2后激活转录因子NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activited Protein kinase,MAPK）信号转导通路,参与多种炎性介质的分泌。有很多证据表明TLR2作为一种PRR在介导多个微生物感染性疾病的发展过程中发挥广泛的病理性作用。据报道TLR2识别金葡菌中的肽聚糖（PGN）和脂磷壁酸（LTA）。随后的一些研究表明,金黄色葡萄球菌中的脂蛋白是主要的免疫生物活性化合物,通过TLR2激活...
【文章来源】：内蒙古农业大学内蒙古自治区
【文章页数】：127 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图２细胞内ＴＬＲｓ对ＰＡＭＰ的识别??Ｆｉｇ．２?ＰＡＭＰ?ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ?ｂｙ?ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ＴＬＲｓ??受病毒感染的细胞释放出双链ＲＮＡ进入内吞溶酶体屮，ＴＬＲ３识别这
负责激活ＭＡＰＫ的Ｕｂｃｌ３的直接靶点仍然是未知的。??ＭｙＤ８８依赖性信号转导通路的激活可以诱导产生很多基因，其中一些在调??控ＮＦ－ｋＢ的转录作用方面起到关键性的作用（图３）。这些包括ＩｋＢ蛋白ＩｋＢ〇??它可以作为ＮＦ－ｋＢ?ｐ５０亚基的诱导型共激活剂来促进ＩＬ－６和ＩＬ－１２ｐ４０的诱导反??应＿，Ｃ／ＥＢＰＳ可以和ＮＦ－ｋＢ?—起上调ＩＬ－６的产生［６８］，ＩｋＢ－ＮＳ可以通过调控??ＮＦ－ｋＢ?ｐ６５亚基的ＤＮＡ结合活性来抑制ＩＬ－６和肿瘤坏死因子ＴＮＦ的诱导反应［６９］，??ＡＴＦ３可以通过募集组蛋白脱乙酰酶来抑制ＮＦ－ｋＢ的激活??２．?７?ＴＲＩＦ依赖性信号转导通路??ＴＲＩＦ依赖性信号转导通路在ＩＲＦ３和ＮＦ－ｋＢ同时激活时达到顶峰［３８］（图３）。??为了激活ＮＦ－ｋＢ，ＴＲＩＦ募集ＴＲＡＦ６并激活ＴＡＫ１，这可能是因为通过泛素化依??赖性转导机制与ＭｙＤ８８依赖性信号转导相类似。ＴＲＩＦ还通过独特的ＲＩＰ相互作??用继续来募集ＲＩＰ１受体。被ＴＬＲ３激动剂刺激后，ＲＩＰ１会经历Ｋ６３关联的聚泛??素化作用，这种修饰作用对于ＮＦ－ｋＢ的激活是必须的。ＴＲＡＤＤ适配器与ＲＩＰ１??结合，ＴＲＡＤＤ缺陷细胞显示ＲＩＰ１的泛素化作用会受到破坏同时伴随着ＮＦ－ｋＢ??的激活也受到影响［７１，７２］，这表明ＴＲＡＤＤ参与ＴＬＲ３下游ＲＩＰ１的激活反应。泛??素连接酶－１?（Ｐｅｌｌｉｎｏ－１）蛋白是包含环样结构域的Ｅ３泛素连接酶的泛素连接酶家??族的一员
在某些病理状况下，ＴＬＲｓ也参与炎症反应。在非感染性炎性疾病如动脉粥??样硬化和老年痴呆症中，氧化低浓度脂蛋白和类淀粉蛋白－Ｐ分别触发无菌性炎症，??并且在某种程度上依赖于ＴＬＲ４和ＴＬＲ６才能被识别Ｉ｜ＧＩ］（图４）。并且这种识别??过程可能是通过一个ＴＬＲ４－ＴＬＲ６异二聚体和清道夫受体ＣＤ３６合作来获得的。??蛋白聚糖是一种在肿瘤细胞中积累的ＥＣＭ蛋白多糖，可以刺激肿瘤浸润骨髓细??胞（通过ＴＬＲ２、ＴＬＲ６和ＣＤ１４）产生ＴＮＦ，这会加快肿瘤细胞的转移速度［９５Ｊ。??ＴＬＲ２和蛋白聚糖之间有非常宵接的作用关系。因此，通过ＴＬＲ２识别蛋聚糖??和随后的炎症环境可以支撑肿瘤细胞的存活。??感染也是ＴＬＲｓ识别内源性分子释放的触发器（图４）。抗菌肽防御素－０２??可以直接中和入侵的微生物并且在组织黏膜和皮肤感染的免疫应答反应中也会??产生，通过ＴＬＲ４激活未成熟的ＤＣｓ来诱导共刺激分了？的上调，这会诱导产生??有效的适）、Ｖ：性免疫应答反应ｌＨ）２】。ＴＬＲ４和ＴＲＩＦ基因缺陷的小鼠会免于遭受由于??灭活Ｈ５Ｎ１禽流感病毒接种引起的急性肺损伤【ＩＧ３ｊ。Ｈ５Ｎ１病毒会触发通过??ＴＬＲ４－ＴＲＩＦ轴导致急性肺损伤的氧化磷脂的产生。因此，通过抑制ＴＬＲ４信号转??导途径对氧化应激的应答反应是控制急性肺损伤的关键。??
本文编号：3467431
【文章来源】：内蒙古农业大学内蒙古自治区
【文章页数】：127 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图２细胞内ＴＬＲｓ对ＰＡＭＰ的识别??Ｆｉｇ．２?ＰＡＭＰ?ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ?ｂｙ?ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ＴＬＲｓ??受病毒感染的细胞释放出双链ＲＮＡ进入内吞溶酶体屮，ＴＬＲ３识别这
负责激活ＭＡＰＫ的Ｕｂｃｌ３的直接靶点仍然是未知的。??ＭｙＤ８８依赖性信号转导通路的激活可以诱导产生很多基因，其中一些在调??控ＮＦ－ｋＢ的转录作用方面起到关键性的作用（图３）。这些包括ＩｋＢ蛋白ＩｋＢ〇??它可以作为ＮＦ－ｋＢ?ｐ５０亚基的诱导型共激活剂来促进ＩＬ－６和ＩＬ－１２ｐ４０的诱导反??应＿，Ｃ／ＥＢＰＳ可以和ＮＦ－ｋＢ?—起上调ＩＬ－６的产生［６８］，ＩｋＢ－ＮＳ可以通过调控??ＮＦ－ｋＢ?ｐ６５亚基的ＤＮＡ结合活性来抑制ＩＬ－６和肿瘤坏死因子ＴＮＦ的诱导反应［６９］，??ＡＴＦ３可以通过募集组蛋白脱乙酰酶来抑制ＮＦ－ｋＢ的激活??２．?７?ＴＲＩＦ依赖性信号转导通路??ＴＲＩＦ依赖性信号转导通路在ＩＲＦ３和ＮＦ－ｋＢ同时激活时达到顶峰［３８］（图３）。??为了激活ＮＦ－ｋＢ，ＴＲＩＦ募集ＴＲＡＦ６并激活ＴＡＫ１，这可能是因为通过泛素化依??赖性转导机制与ＭｙＤ８８依赖性信号转导相类似。ＴＲＩＦ还通过独特的ＲＩＰ相互作??用继续来募集ＲＩＰ１受体。被ＴＬＲ３激动剂刺激后，ＲＩＰ１会经历Ｋ６３关联的聚泛??素化作用，这种修饰作用对于ＮＦ－ｋＢ的激活是必须的。ＴＲＡＤＤ适配器与ＲＩＰ１??结合，ＴＲＡＤＤ缺陷细胞显示ＲＩＰ１的泛素化作用会受到破坏同时伴随着ＮＦ－ｋＢ??的激活也受到影响［７１，７２］，这表明ＴＲＡＤＤ参与ＴＬＲ３下游ＲＩＰ１的激活反应。泛??素连接酶－１?（Ｐｅｌｌｉｎｏ－１）蛋白是包含环样结构域的Ｅ３泛素连接酶的泛素连接酶家??族的一员
在某些病理状况下，ＴＬＲｓ也参与炎症反应。在非感染性炎性疾病如动脉粥??样硬化和老年痴呆症中，氧化低浓度脂蛋白和类淀粉蛋白－Ｐ分别触发无菌性炎症，??并且在某种程度上依赖于ＴＬＲ４和ＴＬＲ６才能被识别Ｉ｜ＧＩ］（图４）。并且这种识别??过程可能是通过一个ＴＬＲ４－ＴＬＲ６异二聚体和清道夫受体ＣＤ３６合作来获得的。??蛋白聚糖是一种在肿瘤细胞中积累的ＥＣＭ蛋白多糖，可以刺激肿瘤浸润骨髓细??胞（通过ＴＬＲ２、ＴＬＲ６和ＣＤ１４）产生ＴＮＦ，这会加快肿瘤细胞的转移速度［９５Ｊ。??ＴＬＲ２和蛋白聚糖之间有非常宵接的作用关系。因此，通过ＴＬＲ２识别蛋聚糖??和随后的炎症环境可以支撑肿瘤细胞的存活。??感染也是ＴＬＲｓ识别内源性分子释放的触发器（图４）。抗菌肽防御素－０２??可以直接中和入侵的微生物并且在组织黏膜和皮肤感染的免疫应答反应中也会??产生，通过ＴＬＲ４激活未成熟的ＤＣｓ来诱导共刺激分了？的上调，这会诱导产生??有效的适）、Ｖ：性免疫应答反应ｌＨ）２】。ＴＬＲ４和ＴＲＩＦ基因缺陷的小鼠会免于遭受由于??灭活Ｈ５Ｎ１禽流感病毒接种引起的急性肺损伤【ＩＧ３ｊ。Ｈ５Ｎ１病毒会触发通过??ＴＬＲ４－ＴＲＩＦ轴导致急性肺损伤的氧化磷脂的产生。因此，通过抑制ＴＬＲ４信号转??导途径对氧化应激的应答反应是控制急性肺损伤的关键。??
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