多重耐药基因optrA在猪链球菌中的流行特点及防控策略

发布时间：2022-02-15 00:12

　　青霉素的发现和使用,成功挽救了成千上万条生命。然而,随着抗生素的不合理使用,动物源细菌耐药性问题日益突出。动物源细菌耐药性的产生速度远超过了新抗生素的研发速度。因此,对重要耐药基因开展流行病学和传播机制及防控策略研究是当前控制耐药快速传播的重要途径之一。近些年,多重耐药猪链球菌的出现给临床防控猪链球菌病带来了严峻挑战。新型耐药基因optrA是第二个可介导噁唑烷酮类和苯丙醇类药物耐药的可转移耐药基因,由于它可引起人医临床治疗革兰氏阳性菌感染“最后一道防线”药物利奈唑胺和泰地唑胺的耐药以及自身高度的可转移性。因此,已引起了国内外学者的高度重视。虽然optrA基因在猪链球菌中已有零星报道,但关于其在我国猪链球菌中的流行特点和传播机制还缺乏系统性的研究。因此,开展此项研究为临床防控多重耐药猪链球菌的快速传播提供理论支持。2017～2019年间,从河南、黑龙江、广东、宁夏、新疆、青海、江西和内蒙古八省市屠宰场采集健康猪肺组织样品,经THA鲜血平板进行猪链球菌分离鉴定后,利用PCR和基因分型方法进行菌株间的亲缘关系分析;采用微量肉汤稀释法测定分离株对14种抗菌药的最小抑菌浓度;通过S1-PFGE和... 

【文章来源】：中国农业科学院北京市

【文章页数】：73 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

利奈唑胺和泰地唑胺的化学结构图（LOCKEetal.,2014）

中国农业科学院硕士学位论文第一章绪论21.1.2噁唑烷酮类药物抗菌机制利奈唑胺和泰地唑胺的抗菌机制相似，都是通过与50S核糖体亚基结合来抑制蛋白质的合成，从而阻止功能性的70S复合物的形成，进而起到杀菌作用(SHAWetal.,2011;IMetal.,2011;MCCUSKERetal.,2011)。如图1-2(ZURENKOetal.,2001)是噁唑烷酮类作用机制示意图。利奈唑胺与50S核糖体亚基结合，阻止fMet-tRNA与核糖体结合，从而阻止菌体蛋白质的合成而起到杀菌作用（图1.2a）；而大多数已上市的抗菌药会抑制肽链延伸的后续步骤（图1.2b）。噁唑烷酮类药物的杀菌机制不同于其他蛋白质合成抑制剂，如酰胺醇类、四环素类、林可酰胺类或大环内酯类药物，这一独特的作用机制避免了噁唑烷酮与携带影响核糖体基因的病原体发生交叉耐药(ROGERetal.,2018)。图1-2噁唑烷酮类作用机制示意图（ZURENKOetal.,2001）Fig.1-2Schematicdiagramofthemechanismofactionofoxazolidinones虽然利奈唑胺和泰地唑胺在化学结构、抗菌机制等方面相似，但泰地唑胺中A环C5是乙酰胺基团，C环被优化，多一个D环，这些区别使其抗菌活性更强(ZHANELetal.,2015)。林文等（2019）对1069株临床分离的无亲缘关系革兰氏阳性菌株进行利奈唑胺和泰地唑胺的MIC值测定，发现泰地唑胺的抗菌活性是利奈唑胺的4~8倍。也有研究表明，泰地唑胺对有染色体突变的利奈唑胺耐药菌株的活性提高了4~32倍(LAWRENCEetal.,2008;SHAWetal.,2008)。泰地唑胺对含有cfr耐药基因的葡萄球菌仍具有良好的抗菌活性(MOELLERING,2014)。但是，BAIetal.(2018)人研究表明，泰地唑胺对携带optrA基因质粒的肠球菌没有明显的抗菌活性。1.1.3噁唑烷酮类药物的耐药机制虽然噁唑烷酮类药物具有独特的作用位点，不易出现交叉耐药和其完全人工合成不易天然耐药的优势

中国农业科学院硕士学位论文第一章绪论3利奈唑胺和泰地唑胺主要通过与核糖体肽基转移酶活性中心（PTC）中的A位点结合发挥作用，图1-3(LOCKEetal.,2014)。KLUPPetal.(2016)人报道G2576T突变导致对利奈唑胺和泰地唑胺的抗性，这也是23SrRNAV区最常见的突变位点(DOERNetal.,2016)，其他突变位点包括T2500A、G2603T、C2534T、T2504A、G2447T和G2631T，已在临床葡萄球菌分离株中报道(MEKAetal.,2004;WONGetal.,2010)。此外，核糖体L3、L4蛋白的某些突变位点也会引起耐药(陈喆等，2019)。由自身突变引起的耐药不会发生水平转移而引起广泛耐药。图1-3利奈唑胺（a）和泰地唑胺（b）在核糖体肽基转移酶活性中心的分子模型（LOCKEetal.,2014）黄色代表利奈唑胺，青色代表泰地唑胺，紫色代表关键氢键的相互作用Fig.1-3Molecularmodelsoflinezolid(A)andtedizolid(B)attheactivesiteofribosomalpeptidyltransferaseYellowrepresentslinezolid,cyanrepresentstedizolid,andpurplerepresentskeyhydrogenbondinginteractions近几年，多重耐药基因的不断出现，丰富了噁唑烷酮类药物的耐药机制。2000年德国科学家从患呼吸道感染的小牛的鼻拭子中分离的一株松鼠葡萄球菌中发现多重耐药基因cfr（Chloramphenicol-florfenicolresistance），它编码一种甲基转移酶对23SrRNA的A2503进行甲基化，降低许多抑制剂与PTC结合位点的亲和力，可产生对利奈唑胺(以及其他多种50S核糖体亚基靶向抗菌药)的耐药性，但由于利奈唑胺和泰地唑胺之间A环C5取代基的结构差异，因此不能介导泰地唑胺的耐药(LOCKEetal.,2014)。随后，在2005年从一名接受了利奈唑胺治疗的哥伦比亚患者体内分离出耐利奈唑胺(16μg/mL)的临床MRSA菌株(TOHetal.,2007)。2015年，中国科学家在粪肠球菌中发现新的可介导?

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本文编号：3625520