RCAN1抑制鼠伤寒沙门菌肠道感染引起的宿主炎性反应

发布时间：2017-09-05 05:44

  本文关键词：RCAN1抑制鼠伤寒沙门菌肠道感染引起的宿主炎性反应

  更多相关文章： RCAN1 鼠伤寒沙门菌 炎性反应 JNK

【摘要】：沙门菌作为一种革兰氏阴性胞内菌,是重要的食源性致病菌,通过被污染的食物和水感染人和多种动物,导致宿主肠炎,主要临床表现为呕吐、食欲减退、脱水与腹泻等,严重时可以导致败血症。沙门菌含有2000多种血清型,其中某些宿主适应性血清型甚至可以导致严重的系统性疾病,引起很高的发病率和死亡率,例如全球每年至少2千万人感染伤寒沙门菌并且导致约20万人死亡。鼠伤寒沙门菌是沙门菌主要的血清型,是导致人类和其他动物宿主肠道疾病的主要病原菌。鼠伤寒沙门菌感染小鼠后,会引发类似于人感染伤寒沙门菌疾病的现象,目前多以鼠伤寒沙门菌感染小鼠来探究其致病机理。RCAN1通常被看作钙调磷酸酶的内源性抑制剂,与钙调磷酸酶的A亚基结合导致下游底物NFAT脱磷酸化作用减弱,从而抑制NFAT的核转移和相应基因的转录和表达。最近有研究表明RCAN1在调节宿主防御病原微生物入侵中起着至关重要的作用,然而RCAN1在沙门菌感染中的生物学作用仍不清楚。因此,本试验通过建立鼠伤寒沙门菌诱导的肠炎模型,分析RCAN1在鼠伤寒沙门菌黏膜感染过程中的作用。首先我们发现,在鼠伤寒沙门菌感染早期,相比于WT小鼠,RCAN1-/-小鼠的盲肠眼观病理变化更为严重,主要表现为盲肠明显变小,内容物变少,黏膜增厚。随后我们分析了盲肠和肠系膜淋巴结的组织荷菌数以及盲肠组织的病理变化,结果表明,与WT小鼠相比,RCAN1-/-小鼠组织荷菌数显著增多;盲肠病理损伤更为明显,炎性反应更为严重,主要表现为杯状细胞减少、黏膜下层水肿严重、固有层和黏膜下层炎性细胞浸润增多。随后我们分析了盲肠组织细胞因子和趋化因子的分泌情况,结果表明,与WT小鼠相比,RCAN1-/-小鼠盲肠组织中多种细胞因子和趋化因子的分泌显著增多。上述结果表明RCAN1能够抑制鼠伤寒沙门菌黏膜感染引起的炎性反应。接下来我们探讨RCAN1调节炎性反应的信号转导机制。已知有多种信号通路通过调节细胞因子分泌从而参与沙门菌诱导的肠道炎性反应的发生发展过程,其中包括MAPK信号通路。首先我们分析盲肠组织MAPK信号通路的活化情况,结果表明,相比于WT小鼠,RCAN1-/-小鼠盲肠组织的JNK磷酸化水平显著升高,而ERK和p38的磷酸化水平没有显著差异。免疫组化分析表明RCAN1主要表达于肠道固有层和黏膜下层炎性细胞,而不是上皮细胞。进而我们以骨髓来源巨噬细胞(BMDM)作为体外研究细胞模型,分析沙门菌侵染过程中RCAN1基因缺失对MAPK信号通路的活化和细胞因子分泌的影响。与在体实验结果一致,RCAN1基因缺失后JNK磷酸化水平显著升高,而ERK、p38的磷酸化水平并无显著差异,细胞因子IL-1β、TNFα和趋化因子KC、CCL2的分泌显著增多,而且细胞因子和趋化因子的分泌依赖于JNK信号。为了进一步揭示RCAN1在宿主防御沙门菌感染中的作用,我们通过小鼠的存活实验和长时间感染后的组织荷菌数分析此炎性反应对于鼠伤寒沙门菌的清除作用。结果表明,与野生型WT小鼠相比,RCAN1-/-小鼠存活率更高,并且在感染后第5天RCAN1-/-小鼠的组织荷菌数均显著减少。上述结果表明,沙门菌感染中RCAN1基因缺失促进JNK信号的活化,增强了炎性反应以清除病原菌感染。综上所述,本文的研究表明RCAN1通过负调控JNK信号通路,减少其下游的细胞因子和趋化因子的分泌,抑制鼠伤寒沙门菌感染引起的炎性反应,最终不利于鼠伤寒沙门菌的清除。
【关键词】：RCAN1 鼠伤寒沙门菌 炎性反应 JNK
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：S852.61
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 英文缩略词表11-13
• 前言13-14
• 第一篇 文献综述14-25
• 第一章 鼠伤寒沙门菌肠道感染的研究进展14-19
• 1.1 沙门菌14-15
• 1.2 鼠伤寒沙门菌入侵机制15-16
• 1.3 巨噬细胞对鼠伤寒沙门菌的固有免疫反应16-17
• 1.4 鼠伤寒沙门菌诱导的肠道炎症17-18
• 1.5 小结18-19
• 第二章 钙调磷酸酶调节因子 1（RCAN1）的研究进展19-25
• 2.1 RCAN1概述19-20
• 2.2 RCAN1的生物学功能20-21
• 2.3 RCAN1与疾病的关系21-24
• 2.4 小结24-25
• 第二篇 研究内容25-60
• 第一章 RCAN1抑制鼠伤寒沙门菌黏膜感染引起的炎性反应25-41
• 1.1 材料与方法25-33
• 1.2 结果33-39
• 1.3 讨论39-40
• 1.4 小结40-41
• 第二章 RCAN1抑制鼠伤寒沙门菌诱导的JNK活化41-60
• 2.1 材料与方法41-50
• 2.2 结果50-56
• 2.3 讨论56-59
• 2.4 小结59-60
• 结论60-61
• 参考文献61-72
• 导师简介72-73
• 作者简介73-74
• 致谢74

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本文编号：796212