儿童期创伤对抑郁症患者糖皮质激素受体1F启动子区域CpG岛DNA甲基化状态的影响

发布时间：2017-12-05 11:12

  本文关键词：儿童期创伤对抑郁症患者糖皮质激素受体1F启动子区域CpG岛DNA甲基化状态的影响

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【摘要】：研究背景 抑郁症(Major depressive disorder, MDD)是一种见的严重精神疾患,以持续的情感低落、兴趣减退以及快感缺失为主要临床特征,严重的可出现自杀观念及行为。抑郁症有反复发作的倾向,每次发作大多数可以缓解,部分可有残留症状或转为慢性。国外调查显示抑郁症的终生患病率约为16%,而年患病率约为6.6%,长时间的追踪发现抑郁症患者中自杀者约有15%,占所有自杀的1/3-1/2。郁症给患者本人、家庭乃至整个社会都带来巨大的负担,据世界卫生组织报道目前抑郁症已成为世界第四大疾患,预计到2020年可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。迄今为止,抑郁症的病因及发病机制仍不清楚,目前认为是生物-心理-社会因索相互作用的结果,正因此,有关抑郁症病因及发病机制的假说很多,比较常见和公认的假说有1)遗传因素；2)神经内分泌和神经递质异常；3)脑结构和功能异常；4)社会心理因素。早期负性事件(Early adverse events),如儿童期创伤(Childhood trauma),被认为是抑郁症发生发展的显著危险因索,既往的研究发现早期负性事件增加抑郁症发生危险的可能神经生物学机制是下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA)的过度激活。这个假说主要通过以下两个方面的研究而提出,其一,动物模型和临床研究均提示抑郁症可能与HPA轴功能调节嚩常有关,相应的结果是1)皮质醇水平升高,2)HPA轴昼夜节律紊乱以及3)地塞米松抑制试验(Dexamethasone suppression test, DST)对皮质醇的不抑制。其二,亚临床研究发现长时间暴露于高糖皮质激索水不可能与调节HPA轴功能相关脑区的萎缩相关,包括海马和内侧前额叶皮质等。应激因素,如早期负性事件可使机体分泌大量的糖皮质激索,如果长时间存在则可引起调节HPA轴功能相关脑丘区的损伤并最终导致整个HPA轴系统陷入恶性循环,即再次面对应激因素时机体无法正常调节HPA轴反应,导致更多的糖皮质激素分泌。有关应激如何导致HPA轴的活性增高,目前的研究仍不能准确回答,结合大量的实验研究我们推测环境因素和遗传因素相互作用可能是HPA轴过度激活的原因。 表观遗传学定义,由Waddington首先提出,他认为表型的改变不由DNA编码就是表观遗传学。表观遗传是一种不稳定具有遗传性的在某种特定的细胞或在某个特定的发育阶段调节某些特殊基因表达的进程集合。这些进程调节转录因子或增强子与基因启动子的结合,或本身直接作用于启动子序列,抑或是重塑染色体的三级结构。表观遗传学影响基因表达的机制主要包括DNA的分子修饰(如：DNA甲基化)和组蛋白的修饰(如：乙酰化、去乙酰化、磷酸化、甲基化等)。DNA甲基化发生在基因启动子区内特殊的CpG残基(胞嘧啶和鸟嘌呤被磷酸基团分开),这种甲基化使得甲基化的CG序列结合蛋白如甲基化CG序列结合蛋白2与甲基化的DNA直接结合以及此后更进一步的大的抑制物的结合阻碍基因的表达。CpG二核苷酸中胞嘧啶甲基化可能导致基因沉默,这种CpG二核苷酸普遍存在于哺乳动物基因组中,GC含量丰富的区域被称为CpG岛。有证据表明饮食或药物干预具有逆转环境因素所诱导的表观遗传学改变的潜能,这也为表观遗传学调节参与疾病提供了依据。研究表明表观遗传学改变与大脑神经可塑性有关,参与许多疾病和行为的发生,如酒依赖,抑郁症,自杀行为等等。至今,DNA甲基化是一种研究最多的表观遗传学调节方式,最近的研究发现其与许多精神障碍有关。HPA轴的功能状态主要取决于糖皮质激素受体的负反馈调节效应,因此推测个体在经历早期负性事件后会出现不一致的HPA轴反应可能与糖皮质激素受体表观遗传学调控有关。动物实验表明早期暴露于应激因素会造成成年后再次面对应激因素时皮质醇反应性增高,并且这种反应与海马糖皮质激素受体的表达减少有关。临床研究表明妊娠末三个月时母亲罹患焦虑症或抑郁症与婴儿出生后外周血细胞中糖皮质激素受体基因启动子与神经生长因子诱导蛋白结合的部位(神经生长因子诱导蛋白与糖皮质激素受体启动子在该部位结合可以增加糖皮质激素受体在海马的表达)甲基化程度增加有关,并且这个部位的甲基化程度增加与婴儿出生三月时对应激因素的皮质醇反应相关。有早期负性事件的自杀人群中海马糖皮质激素受体基因启动子CpG岛甲基化水平明显增高,并且在海马区糖皮质激素受体mRNA表达明显下降。在糖皮质激素受体的多个启动子中,CpG岛的1F启动子更容易因早期生活经历而发生甲基化。因此本研究的日的是检测存在童年创伤史的中国抑郁症患者的糖皮质激素受体基因CpG岛的1F启动子区域的DNA甲基化水平 研究对象与方法： 1.研究对象 抑郁症组为2010年12月至2011年7月在中南大学湘雅二医院门诊患者共40例。经儿童期创伤问卷评估分为伴与不伴儿童期创伤组分别20例。入组标准为：1)符合DSM-Ⅳ (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ⅳ Edition)单相重性抑郁的诊断标准；2)年龄18-45岁,性别不限；3)初中以上文化程度；4)24项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD24)评分≥20分;6)知情同意。对照组为同时期在社区招募的年龄、性别匹配的20名不伴儿童期创伤的健康志愿者。总的排除标准为：1)常见的内科疾病,或者生化、血液、尿液检查结果有异常者;2)其他轴Ⅰ和轴Ⅱ精神疾病；3)半年内有物质滥用史；4)神经系统疾病或损伤史；5)电休克治疗史；6)妊娠和哺乳期妇女;7)一级亲属有严重精神疾病病史；8)自杀未遂史。所有研究对象签署知情同意书,本研究经中南大学湘雅二医院伦理委员会审批通过。 2.研究方法 2.1.临床评估 所有研究对象由两名精神科主三治医师职称以上的医师采用DSM-Ⅳ结构式临床检查手册(The Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ, SCID)进行诊断访谈。对符合入组条件的研究对象采用自制的一般情况量表采集人口学及临床资料；采用儿童期创伤问卷评估儿童期创伤史,采用抑郁自评量表以及汉密尔顿抑郁量表评估抑郁症状的严重程度。 2.2.血液样本的采集 所有受试者在晨起8点至8点30分间采集肘静脉血5ml,收集的血液样本在3000转/分的离心机内离心10分钟,分离上层血浆,血细胞-80℃冰箱内保存待用。 2.3.DNA的提取及甲基化水平测定 选用QIAGEN基因组DNA提取试剂盒提取外周血白细胞DNA,对糖皮质激素受体基因1F启动子区域13个CpG位点的甲基化水平进行了测定,采用的是亚硫酸盐修饰法,通过测定亚硫酸盐修饰后的DNA序列,了解特定CpG位点的甲基化情况。 4.统计分析 所有统计分析采用SPSS16.0统计软件包(SPSS Inc.,Chicago, IL, USA)。三组非参数资料采用卡方检验(χ2);均数的比较采用方差分析,两两比较采用LSD法。将p0.05设定为有统计学意义。 研究结果： 1.受试者临床特征 共入组伴童年创伤抑郁组20名,8男12女,平均年龄29.9--7.83岁,平均不伴童年创伤的抑郁组20例,7男15女,平均年龄30.4±7.26岁,健康对照组20名,9男11女,平均年龄27.8±4.74岁。三组受试者在性别、年龄、婚姻状况以及吸烟情况等均无显著性差异。抑郁症患者抑郁自评量表得分显著高于健康对照组。两组抑郁症患者在病程、用药情况、汉密尔顿抑郁量表得分均无显著差异。伴儿童期创伤的抑郁症患者中,各童年创伤类型的暴露比例分别为：躯体忽略(75%),情感忽略(50%)、性虐待(20%)、躯体虐待(20%)情感虐待(10%)。其中经历多种创伤的占55%,只经历一种创伤的占45%。 2.13个CpG位点甲基化状态的比较 2.1重性抑郁患者与健康对照组的比较(表1) 两组比较显示糖皮质激素受体1F启动子区域13个CpG位点中的7和8位点存在显著差异(p0.05) 2.2.不伴儿童期创伤的抑郁症患者与健康对照的比较(表2) 两组比较显示13个CpG位点甲基化状态无显著性差异。 2.3.伴儿童期创伤的抑郁症患者与健康对照的比较(表3) 两组比较显示,在CpG为点7与8间有差异,差异具有统计学意义。 2.4.伴儿童期创伤抑郁组与不伴儿童期创伤的抑郁组比较(表4) 两组比较显示,在CpG为点7与8间有差异,差异具有统计学意义。 研究结论 童年创伤暴露史在重性抑郁患者的DNA甲基化中扮演着重要的角色。本研究表明,童年创伤可影响糖皮质激素受体1F启动子区域的DNA甲基化水平。(图23幅,表10个,参考文献74篇)
【学位授予单位】：中南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R749.4

【共引文献】

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本文编号：1254599