预测早产儿晚发型败血症发生风险的列线图的建立和评估

发布时间：2020-07-22 09:14

【摘要】：【背景】早产儿晚发型败血症的发生风险明显高于足月儿,而且胎龄越小,体重越低,发生率越高;出现这种情况的原因主要是早产儿免疫功能低下,而且常常需要长时间的留置静脉导管、进行气管插管或者其它的侵入性操作,从而增加了他们出现医院内感染的风险。胎儿的免疫功能及甲状腺激素水平均与胎龄密切相关,而且研究发现:甲状腺激素水平对免疫细胞的功能存在影响。未成熟的树突状细胞暴露于生理水平的T3可以诱导抗原呈递细胞分化成熟,以及增强T细胞的增殖能力;而且,甲状腺激素对NK细胞和巨噬细胞的功能具有调节作用。我们推测:早产儿甲状腺功能低下可能会通过影响免疫细胞的功能,从而增加晚发型败血症的发生风险。但是,早产儿晚发型败血症的影响因素复杂,我们需要综合考虑早产儿晚发型败血症的各种危险因素及其之间的关系,从而制定预测效能高的疾病预测模型。【方法】本课题选择2014年1月至2017年12月在汕头大学医学院第二附属医院和广东省妇幼保健院(越秀院区)产科出生,并转入新生儿科住院的1256例早产儿的资料,进行以下四个方面的研究:(1)分析入组早产儿生后3~7天的甲状腺功能低下的分布情况及影响因素。(2)分析入组早产儿晚发型败血症的发生情况及影响因素。(3)采用双向队列研究的方法,以早产儿生后3~7天的甲状腺功能为暴露因素,以晚发型败血症的发生为研究结局,探讨早产儿甲状腺功能低下与晚发型败血症的因果关系。(4)采用Logistic回归及R语言等统计学方法,建立预测早产儿晚发型败血症发生风险的三种模型图(建模组),采用外部验证法,即同一时期不同中心的早产儿病例数据(验证组),验证三种模型图预测早产儿晚发型败血症的能力,最终选择预测能力较好的模型图建立预测早产儿晚发型败血症发生风险的列线图。【结果】(1)早产儿甲状腺功能低下的类型以暂时性低甲状腺素血症和血清低T3为主,分别占8.6%和7.16%,而且,随着胎龄减少,血清低T3的比例逐渐增加;影响因素包括:体重,RR值是0.573,95%CI=0.358~0.917;多巴胺,RR值是1.652,95%CI=1.073~2.542;白蛋白,RR值是2.156,95%CI=1.441~3.227;抗生素,RR值是1.766,95%CI=1.205~2.59;结果提示:低体重和使用多巴胺、白蛋白、抗生素会增加早产儿甲状腺功能低下的发生率。(2)本研究收集的1256例早产儿病例中,共有96例发生晚发型败血症,发生率为7.64%,发生败血症的平均时间是21.43±14.62(天);影响因素包括:体重,RR值是0.136,95%CI=0.051~0.361;感染发生前脐静脉置管时间,RR值是1.346,95%CI=1.194~1.519;感染发生前PICC置管时间,RR值是0.968,95%CI=0.943~0.994;气管插管,RR值是5.195,95%CI=1.797~15.016;肺表面活性物质,RR值是0.194,95%CI=0.066~0.57;住院时间,RR值是1.109,95%CI=1.078~1.141;经胎龄校正的甲状腺功能,RR值是4.084,95%CI=2.036~6.262;结果提示:低体重、感染发生前脐静脉置管时间延长、PICC置管时间延长、住院时间延长、使用气管插管、未使用肺表面活性物质和甲状腺功能低下,均会增加早产儿晚发型败血症的发生风险。(3)在本课题入组的早产儿中,甲状腺功能正常的早产儿晚发型败血症的发生率为5.45%,而甲状腺功能低下的早产儿晚发型败血症的发生率上升至18.5%;队列研究结果提示:早产儿甲状腺功能低下会增加晚发型败血症的发生率。(4)根据入组早产儿晚发型败血症的多因素分析结果及各因素间的共线性关系,建立预测早产儿晚发型败血症发生风险的三种模型图。模型1的变量是甲状腺功能;模型2的变量是甲状腺功能、气管插管、感染前脐静脉置管时间和体重;模型3的变量是气管插管、感染前脐静脉置管时间和体重。模型1对早产儿晚发型败血症有一定的预测能力,组内C-index=0.690(0.584-0.796),外验证C-index=0.606(0.522-0.690);加入多因素的模型2和模型3,预测晚发型败血症发生率的准确性较模型1明显升高;模型2,即含有甲状腺功能的预测模型,组内C-index=0.793(0.695-0.891),外验证C-index=0.855(0.802-0.907),其曲线下面积均大于模型3[组内C-index=0.791(0.696-0.887),外验证C-index=0.834(0.775-0.894)]。模型2和模型3的校正曲线显示:模型图预测晚发型败血症发生率与实际观察晚发型败血症发生率的相关性良好。根据以上三种模型图的验证结果,最终选择预测能力较好的模型2建立预测早产儿晚发型败血症发生风险的列线图。【结论】早产儿甲状腺功能低下会增加晚发型败血症的发生风险。基于甲状腺功能、体重、气管插管和感染前脐静脉置管时间四种影响因素建立的预测早产儿晚发型败血症发生风险的列线图,对早产儿晚发型败血症的发生具有较好的预测能力。研究结果有利于早期发现存在晚发型败血症高危风险的早产儿,有助于从循证医学的角度进行医患沟通,以及早期做出有效的临床决策。
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R722.6
【图文】：

胎儿期,免疫系统,插图,参考文献

早产低体重儿发生感染的风险是足月正常体重儿的 3～10 倍[11]。目前认为：早产儿对感染的易感性，主要是由于早产儿机体发育不成熟，特异性与非特异性免疫功能低下，容易受到病原体侵犯引起感染性疾病[12]。新生儿免疫包括固有免疫和适应性免疫。固有免疫是防御病原体的第一道快速防线。固有免疫细胞主要来源于髓系细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤（Natural killer, NK）细胞和抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells，APC）。适应性免疫主要由 APC 介导，涉及 B 淋巴细胞和 T淋巴细胞。在出生的前 3 个月，固有免疫是人体防御病原菌的主要防线[13，14]。在胎儿发育过程中，髓系细胞的发育比淋巴细胞的发育早。如图 1 所示，在妊娠第 3 周左右，髓细胞是在卵黄囊生成；在第 5 周后，髓细胞是在肝脏生成的。直到 20 至 22 周，肝脏才出现了大量的造血细胞，此后，血细胞生成场所主要在骨髓[15]。中性粒细胞在保护新生儿免受感染方面具有非常重要；然而，直到 32 周左右，他们在血细胞中所占的比例仍然非常低[15]。因此，要对胎龄小于 32 周的胎儿的中性粒细胞进行研究是非常困难的。

甲状腺激素,插图,参考文献,调节作用

实际上，T4 转化为 T3 需要靶器官中特异性的脱碘酶参与[16]，T3 被认为是生物活性形式。在分子水平上，T3 会与甲状腺素受体（TH receptors，TRs）特异并通过诱导或者抑制目的基因的表达从而调节细胞的分化和功能[17]。最新的研究表明：THs 对免疫功能具有调节作用[18]。树突状细胞（DendritDCs）是目前所知的功能最强大的 APC 细胞。有研究指出：生理水平的 T3 可以熟的 DCs 分化成熟，以及增强 T 细胞的增殖能力[19]；同时，THs 对 DCs 的抗力和免疫原性均具有调节作用[20]。采用鼠模型进行体内研究发现：T4 对 NK 细也具有调节作用[20]。有研究发现：T3 对巨噬细胞的极化具有调节作用。巨噬细被激活特定功能程序的环境信号极化。极化的巨噬细胞可以分为两种类型：一种化型，即 M1 型；另一种叫激活型，即 M2 型。M1 型巨噬细胞区别于 M2 型巨要在于：M1 型可以刺激炎症的发生，而 M2 型可以促进组织修复。体外添加的将巨噬细胞直接极化为 M1 型细胞，从而增强其吞噬功能。而且，外源性添加的抑制巨噬细胞的迁徙能力[21]。

ROC曲线,ROC曲线,建模

建模组ROC曲线

【参考文献】