环磷酰胺后续白舒非预处理方案降低了地贫移植术后肝静脉闭塞病的发病率

发布时间：2017-08-09 10:18

  本文关键词：环磷酰胺后续白舒非预处理方案降低了地贫移植术后肝静脉闭塞病的发病率

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【摘要】：研究背景 重型p地中海贫血(thalassemia major, TM)是p-珠蛋白链合成减少或消失,导致α-珠蛋白链不平衡和无效红细胞被破坏产生溶血性贫血的一种遗传性疾病。这种疾病在中国南方地区非常普遍。虽然规律输血加去铁治疗已显著改善了患者预期寿命。然而与铁过载相关的并发症并不能通过去铁治疗而治愈,同时一生输血很难遵守,唯一根治疗法依然是通过异基因造血干细胞移植(HSCT)替代缺陷红细胞生成。肝静脉闭塞病(Hepatic veno-occlusive disease, HVOD),又被成为窦性阻塞综合症(SOS),是异基因HSCT后一种常见的、严重的并发症。重度HVOD一旦发生,当前的治疗几乎是无效的。同时,HVOD仍然是导致移植相关死亡的一个重要因素。在早期的移植治疗中,HVOD的发病率在11%到54%之间。在近年的文献报道中,由于一些中心使用了不同的预处理方案和预防HVOD的方案,使得HVOD的发病率波动在0%至38%之间。在儿童病人中,HVOD的发病率在5%至40%之间。Sabloff, M. et al.在最近的文献报道中指出：HLA全相合同胞移植治疗地中海贫血中]3VOD的发病率是32%(58/179)。据既往文献报道,我中心地贫移植术后HVOD的发病率较以上报道更高。为了进一步提高地贫移植的效果,降低HVOD的发病率,我中心不断改进预处理方案,自2008年底开始使用独创的NP方案(NF-08-TM protocol)。该方案一个重要的改进是使用环磷酰胺后续白舒非(CY-BU)代替白舒非后续环磷酰胺(BU-CY)。该方案明显提高了无关供者外周血干细胞移植和HLA全相合同胞供者移植的治疗效果,并显著地降低了HVOD的发病率。近年来变更供者移植(ADT)在HSCT治疗地中海贫血的比例中明显升高,HVOD在ADT移植中的发病率如何是我们关心的一个问题。因此,我们对使用NP方案前后HVOD的发生及治疗情况进行总结分析。 西雅图标准(SC)和巴尔的摩标准(BC)是国际上用来诊断HVOD的两种通用标准。在一个大型单中心研究中报道,SC和BC诊断出HVOD的累积发病率分别是14%和8%。我中心分别使用这两种标准,诊断地贫移植术后HVOD,通过对两种标准诊断得出的结果分析研究,探讨哪种标准更适合用于地贫移植术后HVOD的诊断,以更有利于HVOD的早期发现和及时治疗,更好的指导临床工作。 研究目的 探讨NP预处理方案是否降低了HVOD的发病率；同时研究NP方案是否同样提高了地贫的移植效果以及南方分层标准是否预测了HVOD的发生情况。通过对SC和BC两种诊断标准的分析比较,探讨哪种诊断标准更适合应用于地贫移植术后HVOD的诊断。探讨HVOD在变更供者移植中的发病率情况。 研究方法 分析2003年2月～2013年6月于我中心行异基因HSCT的重型p-地中海贫血患儿309例(共311次移植)。其中男200例,女111例,年龄1.0-17岁,中位年龄6岁。中位随访时间35个月(范围6-130个月)。183例接受变更供者移植(alternative donor transplant ADT)(无关供者156例,父母供者27例),128例行同胞移植。按南方分层标准,311例患儿中1度、2度、3度病人分别是30(9.6%)、244(78.5%)、37(11.9%)。其中241(77.5%)例病人接受NP预处理方案,该方案包括：a,环磷酰胺后续白舒非(Cy-Bu, Bu连续使用3天,保持稳定的Bu浓度为300-600ug/ml),福达拉滨(Flu),塞替派(TT),抗胸腺免疫球蛋白(ATG); b,环孢素A (CsA)、甲氨蝶呤(MTX)和骁悉(MMF)来预防急性移植物抗宿主病(GVHD); c,逐渐递增的肝素(LSDH,按初始剂量为100u/kg/day每天升高10%的量直至加量至200u/kg/day,或者略高于正常APTT值的上限,直至移植后+20天,前提是没有出血倾向或者没有血小板小于10×10∧9/L),联合熊去氧胆酸(从移植前-10天开始口服,12mg/kg,直至移植后+90天)来预防HVOD。70例病人接受非NP方案(non-NP)预处理。HVOD的诊断采用SC和BC两种方法。根据地贫患儿年龄、肝脏大小和铁蛋白水平,将重型地中海贫血分为Ⅰ度、Ⅱ度和Ⅲ度。比较两种不同预处理方案下HVOD的发病率和HVOD相关死亡率；两种方案下移植的总生存率,不同疾病分层下HVOD的发病率；两种诊断标准下HVOD的发病特点。 预处理方案、HVOD预防 241例患儿采用我中心NP新预处理方案,新方案主要由环磷酰胺CY(-10天～-9天),氟达拉滨Flu(-8天～-4天),静脉马利兰Bu(-8天～-6天),塞替哌TT(-5天)组成,其中马利兰的药物剂量根据患儿年龄制定。马利兰的稳态血液浓度维持在300-600ng/ml为宜,当小于300ng/ml或大于600ng/ml时均进行药量调整,即总量再增加或减少1.2mg/kg,增加或减少的剂量在-6d分次给药。所有的患儿在移植前-45天时开始服用硫唑嘌呤3mg/kg/d及羟基脲30mg/kg/d。 GVHD的预防采用多种免疫抑制剂联合治疗,包括环胞素A(Cs-A)、吗替麦考酚酯(MMF)及短疗程的甲氨喋呤,具体方法是静脉应用环胞素A(Cs-A)-10天～-2天、剂量为1.5mg/kg.d,在-1天～+25天剂量为3mg/kg.d,之后口服给药,使血药浓度维持在200±50ng/ml。MMF在+1天-+30天序贯给药,剂量为15mg/kg.d、分两次口服,这一序贯疗法的前提是移植后没有Ⅱ度以上的GVHD(graft-versus-host disease), MTX是在移植后+1天、+3天、+6天静脉给药,剂量分别是15mg/m2、10mg/m2、10mg/m2。在变更供者移植组,所有患儿均接受外周血干细胞移植,且大部分患儿接受无关供者移植。HVOD的预防：逐渐递增的肝素(递增剂量由起始的100U/kg/d逐渐增加10%直至200U/kg/d或直至稍高于部分凝血酶原时间),用至移植后术后20天(如果没有活动性出血或血小板小于10G/L),口服熊去氧胆酸(从移植前10天,按12mg/kg/d口服至移植术后90天)。 70(22.5%)例病人接受非NP方案化疗,预处理方案包括口服白舒非(n=31)或静脉注射白舒非(n=39)(白舒非-环磷酰胺,白舒非在环磷酰胺之前),福达拉滨,全身照射,抗胸腺免疫球蛋白(ATG);GVHD的预防包含环孢素、甲氨蝶呤、骁悉；恒定剂量的肝素(100u/kg/day),使用或不使用前列腺素E(10mg/kg/day)。干细胞来源见表1。 HVOD的诊断和支持治疗 HVOD的诊断使用SC和BC。SC:符合以下两个或更多标准：胆红素≥34.2umol/L;右上象限的肝痛；体重增加大于基础体重的2%；BC：胆红素≥34.2umol/L,加上两个或更多标准：肝痛,腹水或体重大于基础体重的5%。SC诊断的HVOD的分度根据Carreras'标准。移植相关死亡率(VRM)被定义为HVOD作为死亡的首要和主要因素。排除被证实的心力衰竭病人。一旦HVOD的诊断成立,病人接受钠、液体限制和利尿剂来减少钠离子潴留。随着疾病的进展,会选择使用谷氨酰胺和去纤苷,并建立支持疗法,移植期间所有的病人被隔离在层流病房。 统计学分析 HVOD的发病率和HVOD相关死亡率均由百分数来估计。]HVOD的发病率在以下项目中做出比较：NP组和non-NP组,SC组和BC组,变更供者移植组和同胞移植组,地贫2度组和3度组。我们未比较1度组因为该组没有HVOD病人。我们比较两组病人血小板的输注数量和D-二聚体水平。同时评估了总生存率(OS),地贫无病生存率(TFS),移植排斥率(GR),移植相关死亡率(TRM)。单因素和多因素分析中HVOD的危险因素包括性别、年龄、肝脏大小、移植前的状态、移植方案和供者类型。分类变量的比较使用卡方检验(χ2)或Fisher's确切检验,连续型变量的比较使用t检验。生存的概率和不依赖输血的生存率由Kaplan-Meier法估计,生存率的比较采用Log-rank test。多因素分析采用Cox回归分析、Logistic回归分析,这些统计均由SPSS13.0软件操作。P值小于0.05被定义为有统计学差异。 结果 SC和BC两组病人中,分别有31例和14例病人发生HVOD,发病的中位时间分别是移植后+7天和+9天。SC组HVOD的发病率显著高于BC组(10.0%vs.4.5%, P=0.000).SC组轻中度HVOD病人同样高于BC组(8.0%vs.2.9%,p=0.000)。重型HVOD分别是6例和5例,发病率相似(1.9%vs.1.6%,p=1.000)。每组病人有3例死于HVOD, HVOD相关死亡率(VRM)相似(1.0%vs.1.0%,p=1.000)。方案和地贫分度是HVOD发生的两个显著性影响因素。使用SC比较NP组(n=241)和非NP组(n=70)病人,HVOD的发生率在NP组显著低于非NP组(3.7%vs.31.4%, P=0.000), VRM无明显差异(0.4%vs.2.9%,p=0.128)。2度地贫病人和3度地贫病人相比较,前者有较低的HVOD发病率(6.9%,vs.32.4%,p=0.000)和VRM (0.4%vs.5.4%, p=0.038).使用SC诊断,在非NP方案中比较静脉注射白舒非和口服白舒非病人,HVOD发病率分别是41.9%(n=31)和23.1%(n=39)(p=0.091)。在同胞移植组和变更供者移植组,HVOD的发病率分别是12.5%和8.2%(p=0.213)。OS,TFS,GR和TRM在NP组显著高于非NP组(OS：94.5%vs.71.4%, TFS:91.6%vs.57.1%, GR:2.5%vs.17.4%and TRM:5.5%vs28.6%,all p=0.000)。根据南方分层标准,总生存率和无病存活率在1度,2度和3度病人中逐渐降低。HVOD病人中移植后25天内血小板输注的数量显著的增高了(mean unit±s.e.:21±2.906vs.8±0.339,p=0.000),同时伴随D-二聚体的升高(mean±s.e.:342±62.638μg/L vs.150±1.228μg/L,p=0.007)。 结论 我们的研究显示：NP方案降低了地贫移植术后HVOD的发病率；南方疾病分层标准反映了地贫病人移植前的状态,预测了地贫移植术后HVOD的发生情况。使用SC诊断的HVOD例数多于巴尔的摩的诊断标准,SC用于地贫移植术后HVOD诊断能更及时的发现病情并进行临床干预。在变更供者组(ADT)HVOD的发病率与同胞组相似。血小板输注数量增加与血浆D-二聚体升高在一定程度上预示了HVOD的发生。
【关键词】：HVOD 地中海贫血 HSCT D-二聚体 白舒非
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R725.5
【目录】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-16
• 第一章 前言16-19
• 第二章 研究对象及过程19-29
• 2.1 、研究方案的设计19
• 2.2 、311例患儿的基本情况19-20
• 2.3 、地中海贫血分度标准20
• 2.4 、预处理方案20-21
• 2.5 、预处理时注意事项21-22
• 2.6 、HSCT过程22-25
• 2.7 、GVHD预防25
• 2.8 、HVOD的预防和诊断标准25-26
• 2.9 、支持治疗26-28
• 2.10 、研究端点28
• 2.11 、统计学分析28-29
• 第三章 结果29-31
• 第四章 讨论31-37
• 第五章 全文总结37-42
• 文中附表42-47
• 缩略词中英文对照表47-48
• 参考文献48-54
• 综述54-62
• 参考文献58-62
• 致谢62-64

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 宋朝阳,李玉华,郭坤元,吴秉毅;低分子肝素与前列腺素E_1脂微球联合应用预防异基因外周血干细胞移植后肝静脉闭塞病[J];第一军医大学学报;2003年05期

2 石磊;何岳林;冯晓勤;吴学东;张玉明;李春富;;儿童重型β-地中海贫血造血干细胞移植后肝静脉闭塞病防治的临床观察[J];临床血液学杂志;2006年06期

3 李春富,何岳林,张玉明,杨明,吴学东,白静;异基因造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血[J];中华血液学杂志;2003年04期

4 王凯;吴南海;栾佐;唐湘凤;龚小军;;儿童白血病造血干细胞移植后免疫性血细胞减少症3例分析[J];中国小儿血液与肿瘤杂志;2012年06期

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本文编号：644761