DISC1蛋白在儿童局灶性脑皮层发育不良相关难治性癫痫中的表达分析

发布时间：2017-09-15 16:24

  本文关键词：DISC1蛋白在儿童局灶性脑皮层发育不良相关难治性癫痫中的表达分析

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【摘要】：癫痫是中枢神经系统(central nervous system,CNS)常见的慢性脑部疾病。它是严重危害人类健康的慢性疾病之一,同时它亦是儿童时期最常见的神经系统疾病之一,其发生率为0.3%~0.6%。这给社会、家庭和个人带来了沉重的精神和经济负担。因此癫痫成为中枢神经系统疾病中倍受关注的一组疾病。近年来,虽然在癫痫研究的许多方面已取得了很大进展,但其发病机制仍不是十分清楚。目前我国癫痫患者约1000万人,并且每年增加近100万,大约三分之一癫痫患者最终发展至药物难治性癫痫。而颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)是难治性癫痫(refractory epilepsy,RE)的一个重要类型。并且局灶性皮质发育不良(Focal cortical dysplasia,FCD)是其主要因素之一。FCD是皮层发育畸形的(Malformations of cortical,MCD)一种类型,其发生与胚胎发育早期神经元的增殖、移行、组织等过程密切相关。2011年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)最新将局灶性脑皮层发育不良分为三种类型:FCDⅠ型、FCDⅡ型和FCDⅢ型。其中FCDⅠ型和FCDⅡ型即为单纯性FCD。FCDⅢ型是新增加的类型,是结合型FCD,是指皮质分层异常与某个责任病变相关,分为4个亚型:FCDⅢa型与海马硬化(hippocampal sclerosis,HS)相关,FCDⅢb型与肿瘤相关,FCDⅢc型与血管畸形相关,FCDⅢd型与其他早年获得的责任病变相关。AKT又称蛋白激酶B(PKB),是一个丝/苏氨酸蛋白激酶。在研究癫痫和雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,m TOR)信号通路关系过程中,AKT蛋白逐渐被广泛认识,主要关于PDK1/AKT/m TOR和PI3K/AKT/m TOR两条信号通路。无论是动物或人体试验等众多研究已经证实,AKT蛋白在癫痫病理组织中表达明显增加。国外有研究证实精神分裂症断裂基因1(Disrupted-in-schizophrenia1,DISC1)蛋白可抑制AKT蛋白表达。DISC1是精神类疾病的重要候选基因,是精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、自闭症和阿斯伯格综合征的一个共同的危险因素。许多遗传研究证实,DISC1不只是和精神分裂症有关,而且与各种伴有神经发育异常和细胞内的脑功能障碍信号通路有关。目前DISC1在中枢神经系统作用的研究主要集中在神经元发生和神经元突触发育方面:如神经元的成熟、增殖、迁移、定位、分化、树突生长和突触可塑性等。DISC1基因编码DISC1蛋白,DISC1蛋白是一种多功能支架蛋白,它在成人大脑,尤其在海马齿状回的神经发生和神经发育方面具有重要的作用。部分癫痫患者伴有认知障碍、精神异常等类似精神疾病的表现,故DISC1有望成为精神疾病和癫痫的一个治疗靶点。因此研究DISC1和AKT蛋白在FCD相关难治性癫痫中的发病机制显得尤为重要。本课题拟从以下两方面进行研究。第一部分儿童颞叶癫痫不同精神状态海马中DISC1蛋白的表达分析目的:分析精神分裂症断裂基因1(DISC1)蛋白在不同精神状态的儿童颞叶癫痫患者海马中的表达情况,探讨DISC1对癫痫患者精神状态、认知功能的影响。方法:选取河北省人民医院功能神经外科2006—2013年进行手术治疗并术后病理证实为颞叶癫痫的26例儿童患者的术后病灶脑组织存档蜡块组成本次研究的对象,其中16例儿童颞叶癫痫患者的精神状态正常,精神状态异常组10例。采用常规HE染色,用免疫组织化学方法及Westernblot技术检测上述脑组织中DISC1蛋白的表达情况。结果:1 DISC1免疫组化阳性着色位于海马神经元的胞浆及胞核,主要在胞浆中。2 DISC1蛋白在精神状态异常组的儿童颞叶癫痫患者海马中的表达水平较精神正常组明显降低,具有统计学意义(P0.05)。结论:DISC1蛋白在精神状态异常组的表达水平较精神状态正常组明显减少,这提示DISC1蛋白表达改变可能与颞叶癫痫患者的精神状态和认知功能有关。第二部分DISC1和AKT蛋白在儿童局灶性脑皮层发育不良Ⅲa型颞叶皮层中的表达及意义目的:通过检测精神分裂症断裂基因1(DISC1)和AKT蛋白在儿童局灶性皮质发育不良(FCD)Ⅲa型颞叶皮层中的表达,观察DISC1和AKT蛋白的表达改变在FCDⅢa型相关难治性颞叶癫痫发病中的可能作用机制。方法:用免疫组织化学方法检测DISC1和AKT蛋白在儿童FCDⅢa型颞叶中的表达情况。结果:1 DISC1和AKT蛋白免疫组化阳性着色主要位于神经细胞的胞浆和胞核,主要在胞浆中。其中DISC1蛋白在胶质细胞中亦有表达。2与正常对照组相比,DISC1和AKT蛋白在FCDⅢa型儿童颞叶癫痫中的表达均有差异,具有统计学意义(P0.01)。结论:1 DISC1蛋白在儿童FCDⅢa型颞叶皮层中的表达显著下降。相反,AKT蛋白的表达水平明显增加。这提示DISC1和AKT蛋白表达改变可能共同参与FCDⅢa型儿童颞叶癫痫的发生发展过程。2 DISC1和AKT蛋白在儿童FCDⅢa型颞叶皮层中的表达呈负相关,结果提示DISC1蛋白表达降低,从而抑制AKT蛋白表达作用减弱。这可能是FCDⅢa型颞叶癫痫的发病机制之一。
【关键词】：精神分裂症断裂基因1(DISC1)蛋白 颞叶癫痫 局灶性皮质发育不良 海马 精神状态
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R742.1
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文缩写11-12
• 引言12-13
• 第一部分 儿童颞叶癫痫不同精神状态海马中DISC1蛋白的表达分析13-28
• 前言13
• 材料与方法13-19
• 结果19-21
• 附图21-23
• 附表23-24
• 讨论24-26
• 小结26
• 参考文献26-28
• 第二部分 DISC1和AKT蛋白在儿童局灶性脑皮层发育不良Ⅲa型颞叶皮层中的表达及意义28-38
• 前言28
• 材料与方法28-29
• 结果29-30
• 附图30-32
• 附表32-33
• 讨论33-35
• 小结35
• 参考文献35-38
• 结论38-39
• 综述 精神分裂症断裂基因 139-49
• 参考文献45-49
• 致谢49-50
• 个人简历50

【参考文献】

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1 钦可为;刘秀杰;;DISC1在精神分裂症发病机制中的作用[J];上海精神医学;2010年03期

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本文编号：857619