PHLPP、FOXO3a和RAD51在卵巢浆液性癌中的表达及临床意义

发布时间：2017-12-10 17:20

  本文关键词：PHLPP、FOXO3a和RAD51在卵巢浆液性癌中的表达及临床意义

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【摘要】：目的:卵巢上皮性肿瘤是卵巢肿瘤中最常见的组织学类型,占原发性卵巢肿瘤50%~70%,占卵巢恶性肿瘤的85%~90%,是女性生殖器官肿瘤中病死率最高的恶性肿瘤。卵巢上皮性肿瘤的病理学类型包括卵巢浆液性癌、粘液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、移行细胞癌,其中卵巢浆液性癌最常见,约占卵巢上皮性癌的40-60%。近年来通过对形态学、分子生物学等的研究提示卵巢浆液性癌能够很好的应用二元发病理论:卵巢低级别浆液性腺癌是由良性→交界性→恶性演变过程而逐步发展,卵巢高级别浆液性腺癌直接来源于卵巢表面上皮,也有研究提示来源于输卵管上皮组织。卵巢浆液性腺癌是一种基因疾病,其发生、发展的过程基础是基因的异常,涉及到抑癌基因的失活与癌基因的激活,总体的来说是一种多因素的、多步骤的生物学行为。PHLPP是一种抑癌基因,在许多种肿瘤组织中低表达,如:卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、恶性胶质瘤等。研究发现,PHLPP通过使PI3K-AKT信号通路中的AKT的疏水基团去磷酸化,使其通路抑制,从而实现对AKT下游的因子的负调控。Foxo3a作为PI3K-Akt信号通路中的AKT下游重要的信号分子,与肿瘤的发生发展有着密切的关系。Fox O3a是FOXO家族中的重要一员,通过调节靶基因的转录,参与细胞增殖、分化、发展及血管生成等。Fox O3a广泛的存在于人体的各个组织,如:结肠、乳腺、胃、卵巢等组织中。在PI3K-AKT信号通路中被AKT磷酸化后的Fox O3a可通过对下游基因的调控而促使肿瘤的发生发展。RAD51就是Fox O3a重要的下游分子之一,RAD51基因是DNA双链断裂修复基因,其表达的RAD51蛋白是进行同源重组修复的关键酶。近年来的研究发现,在许多肿瘤组织(乳腺癌、结肠癌、卵巢癌等)RAD51的表达升高,从而导致同源重组的能力增高,使基因的不稳定性增加,从而导致细胞重组修复失控、凋亡、基因突变等,和肿瘤的发生发展有着密切的关系。本研究应用免疫组化三步法的研究方法及卵巢二元论模型的理论基础,检测在正常卵巢组织、浆液性囊腺瘤(良性)、交界性浆液性肿瘤、卵巢低级别浆液性癌PHLPP、Fox O3a、RAD51的表达,以及在输卵管组织、卵巢高级别浆液性癌两组里三者的表达规律,从而进一步探讨卵巢浆液性腺癌高、低两种不同级别的发病机制,从而对卵巢浆液性癌的预后和治疗方面提供相关的参考依据。方法:收集2006年1月至2011年1月河北医科大学第二附属医院的妇产科初次进行手术治疗的北方汉族女性,术前未进行任何的化学及放射治疗、均是第一次手术治疗、术后病理组织证实的、具有完整的临床资料的临床病例,共145例,其中卵巢高、低级别浆液性腺癌分别为46例和26例、卵巢浆液性交界性囊腺瘤21例,卵巢浆液性囊腺瘤35例。根据二元理论,高级别浆液性腺癌起源于卵巢组织,低级别浆液性腺癌起源于输卵管上皮,故选取正常卵巢组织9例及正常输卵管组织8例为对照。运用免疫组织化学三步法的实验方法来检测正常卵巢组织、卵巢浆液性囊腺瘤、卵巢交界性浆液性囊腺瘤、卵巢低级别浆液性腺癌中,以及输卵管组织与卵巢高级别浆液性腺癌中,PHLPP、Fox O3a、RAD51的表达情况,在整个实验过程中严格按照免疫组化三步法试剂盒的操作说明书进行,用磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗作为阴性对照,而阳性对照选择的是已知的阳性病理切片。统计学处理采用SPSS21.0软件,采用卡方检验来处理计数资料,Kaplan-Meier单因素分析,绘制相应的生存曲线,计算出生存率;Cox多因素分析各因素对卵巢浆液性腺癌预后的影响;Log-rank检验法比较患者的生存率之间是否有差别。检验水准α=0.05。结果:1 PHLPP在卵巢浆液性腺癌(不同级别)中的表达及对预后的影响在卵巢浆液性腺癌高级别组、输卵管组、低级别组、交界性组、囊腺瘤组、正常卵巢组,PHLPP阳性的表达例数为11/46、6/8、6/26、16/21、32/35、9/9,表达率为23.9%、75.0%、23.1%、76.2%、91.4%、100%。统计分析结果,高级别组PHLPP阳性的表达率明显低于输卵管组,差异存在统计学意义(P0.05)。低级别组与交界性组、囊腺瘤组和正常卵巢组存在统计学差异(P0.05),其余各组间无统计学差异。高级别组和低级别组之间的表达率也无明显差异(P0.05)。在46例高级别组中,PHLPP蛋白表达阴性的3年和5年生存率为32.0%和8.0%;PHLPP蛋白表达阳性的3年和5年生存率为37.5%和12.5%;统计学分析表明PHLPP蛋白阳、阴性表达的3年生存率之间无显著差异(P0.05),其5年生存率也不存在显著差异(P0.05)。在26例低级别组,PHLPP蛋白表达阴性的3年和5年生存率为58.3%和16.7%;PHLPP蛋白表达阳性的3年和5年生存率为80.0%和60.0%;统计学分析表明:低级别中PHLPP蛋白阳、阴性表达者的3年生存率和5年生存率不存在显著差异(P0.05)。2 Fox O3a在卵巢浆液性腺癌(不同级别)中的表达及对预后的影响在卵巢浆液性腺癌高级别组、输卵管组、低级别组、交界性组、囊腺瘤组、正常卵巢组,Fox O3a阳性的表达例数为12/46、6/8、7/26、13/21、29/35、9/9,表达率为26.1%、75%、26.9%、61.9%、82.9%、100%。统计分析结果,Fox O3a蛋白在卵巢浆液性腺癌高级别组的表达显著低于正常输卵管组(P0.05)。在低级别组的表达率显著低于交界性组、囊腺瘤组和正常卵巢组,在交界性组的表达率也显著低于正常卵巢组(P0.05)。高级别组和低级别组之间的表达率也无明显差异(P0.05)。Fox O3a在46例高级别组,表达阳性的3年和5年生存率为57.1%和28.6%;Fox O3a表达阴性的3年和5年生存率为26.9%和3.8%;统计分析示,高级别组中Fox O3a阳、阴性的表达者3年的生存率无差异(P0.05),Fox O3a表达阳性5年的生存率显著的高于阴性组(P0.05)。在26例低级别组,Fox O3a阳性表达的3年和5年生存率为83.3%和66.7%;Fox O3a阴性表达的3年和5年生存率为55.6%和0%;统计学分析表明,在低级别组中Fox O3a蛋白阳、阴性表达者的3年生存率不存在显著差异(P0.05),Fox O3a表达阳性5年的生存率显著的高于阴性组(P0.05)。3 RAD51在卵巢浆液性腺癌(不同级别)中的表达及对预后的影响在卵巢浆液性腺癌高级别组、输卵管组、低级别组、交界性组、囊腺瘤组、正常卵巢组,RAD51阳性的表达例数为33/46、1/8、17/26、10/21、9/35、2/9,表达率为71.7%、12.5%、65.4%、47.6%、25.7%、22.2%。统计分析结果,RAD51蛋白在高级别组的表达显著高于正常输卵管组,差异存在统计学的意义(P0.05)。低级别组阳性的表达率显著低于正常卵巢组和囊腺瘤组(P0.05)。高级别组和低级别组之间的表达率无明显差异(P0.05)。RAD51在46例高级别组,表达阳性3年和5年的生存率为25.0%和4.2%;RAD51阴性的3年和5年的生存率是55.6%、22.2%;统计分析示,RAD51阳性的3年生存率和5年生存率均显著的低于阴性组(P0.05)。在26例低级别组,RAD51阳性的3年和5年的生存率为55.7%和11.1%;RAD51阴性的患者的3年和5年的生存率是85.7%、57.1%;统计分析,RAD51阳性与阴性的3年生存率之间无显著差异(P0.05),其5年生存率阴性组明显高于阳性组(P0.05)。4卵巢浆液性腺癌不同级别的COX多因素生存分析将PHLPP、Fox O3a、RAD51、年龄、转移、临床分期、化疗、多种因素纳入卵巢不同级别浆液性腺癌的Cox多因素生存分析,发现:在卵巢浆液性腺癌高级别组中,术后化疗进入Cox比例风险回归模型,说明术后化疗是影响高级别组的独立预后因子。在卵巢浆液性腺癌低级别组中,没有因素能够进入Cox比例风险回归模型。结论:1卵巢浆液性腺癌高级别组PHLPP、Fox O3a蛋白的表达降低,而RAD51蛋白的表达升高,提示三种基因可能参与了卵巢高级别浆液性腺癌的发生。2卵巢浆液性腺癌(低级别)、浆液性囊腺瘤(交界性)、浆液性囊腺瘤(良性组)、正常卵巢组织中PHLPP、Fox O3a蛋白的表达逐渐升高,而RAD51蛋白的表达逐渐降低,三者可能参与卵巢浆液性腺癌(低级别)发病的过程。3 PHLPP、Fox O3a、RAD51三种蛋白在卵巢浆液性腺癌低、高级别组中的表达无显著差异,说明卵巢不同级别的浆液性腺癌的发生可能存在许多共同分子基础。4 PHLPP对卵巢高级别组和低级别组的预后无显著意义,Fox O3a对高、低级别组的长期生存明显相关,RAD51对卵巢高级别组和低级别组的预后有一定的判断价值。5巢高级别浆液性腺癌中,术后化疗进入Cox比例风险回归模型。在卵巢低级别浆液性腺癌中,没有因素能够进入Cox比例风险回归模型。
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.31

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本文编号：1275293