cGAS、STING、MHC基因的遗传变异与宫颈癌前病变易感性的关联研究

发布时间：2018-05-05 23:55

本文选题：宫颈癌前病变 + cGAS-STING信号通路　；参考：《暨南大学》2015年硕士论文

【摘要】：研究目的:宫颈癌是女性第二大常见肿瘤,但是它的发生发展是一个缓慢的过程,从早期的癌前病变到宫颈癌经历数年到数十年。因此,早期发现宫颈癌前病变对于宫颈癌的防治有着重要意义。目前HPV被公认为是致宫颈癌的生物因素,当然环境因素和遗传因素在宫颈癌前病变甚至癌变过程中也起到重要作用,如不健康的性生活行为、孕产史、生活习惯、生活环境等都可能增加患宫颈癌前病变的机会。但是,即使有相同环境暴露或者感染相同亚型HPV的情况下,个体罹患宫颈癌前病变的风险依然有很大差异,环境因素的效应主要由个体的遗传易感性决定。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)是一种体内的DNA识别受体,它能够识别外源DNA,外源DNA激活cGAS后能活化STING蛋白,并通过下游TBK1-IRF3和IKK-NF-κB等一系列的信号传导,诱导Ⅰ型干扰素(IFNs)的产生。大量研究显示IFNs在抗病毒、抗细胞增殖、介导固有免疫和特异性免疫发挥重要作用。目前cGAS-STING固有免疫信号通路、HPV感染和宫颈癌前病变关联的研究尚无报道,但从个体遗传易感性的差异角度,我们认为cGAS-STING固有免疫信号通路是机体抗HPV感染的重要环节,而该通路关键基因的遗传多态性可能影响该信号通路关键基因和蛋白的表达,影响个体识别HPV病毒以及清除病毒能力,导致人群中部分个体存在HPV的持续感染,增加患宫颈癌前病变甚至宫颈癌的风险。此外,瑞典人群的全基因组关联研究发现了一个在MHC上和MICA的移码突变点A5.1高度连锁的基因多态性位点,提示可能与宫颈癌的发生发展有关,但是该关联尚未在中国人群中进行验证。因此,本研究旨在探讨cGAS-STING固有免疫信号通路、MHC基因的多态性与宫颈癌前病变易感性的关联。研究方法:1.采用1:1配对的病例对照研究设计,宫颈癌前病变组和对照组各296例,采集宫颈脱落细胞进行HPV的DNA分型检测和液基薄层细胞学检测(TCT);采集静脉抗凝血,提取全血DNA。2.通过设计流行病学调查问卷收集研究对象基本信息,包括一般人口学情况(年龄、医疗保险类型、家庭月收入等)、疾病史、月经史、孕产史和个人行为习惯等。3.利用Hapmap基因组数据库筛选cGAS、STING、MHC基因的潜在功能的SNPs位点,并进行文献检索寻找尚未在中国人群验证的位点,通过基质辅助激光解析电离飞行时间质谱进行基因型检测。4.使用SPSS 16.0、PHASE 2.0、Haploview 4.0软件分析基因、环境以及二者的交互作用在宫颈癌前病变进展中的作用。研究结果:1.单因素分析发现:医疗保险、初次性生活年龄、每月性生活次数、被动吸烟频率、运动强度、怀孕次数在宫颈癌前病变组和对照组有显著性差异(P0.05)。2.HPV分型检测结果显示,宫颈癌前病变组中HPV的感染率为73.31%,高于对照组(31.08%),差异有统计学意义(P0.05)。不同亚型感染率高至低排序显示,病例组和对照组排在前四位的HPV感染型别相同,分别是HPV52、HPV58、HPV16和HPV18。而HPV52(P=0.000)、HPV58(P=0.000)、HPV16(P=0.003)、HPV18(P=0.034)、HPV51(P=0.002)、HPV68(P=0.017)、HPV31(P=0.001)和HPV33(P=0.038)在病例组和对照组间的分布差异有统计学意义。HPV感染者发生ASCUS、LSIL、HSIL的风险性分别是未感染者的4倍(P=0.000)、9.12倍(P=0.000)和4.41倍(P=0.000)。3.采用1:1配对的条件logistic回归分析,结果显示:初次性生活年龄过早(OR=0.92,P=0.000)、怀孕次数多(OR=1.23,P=0.016)和发生HPV感染(OR=6.23,P=0.000)是影响宫颈癌前病变的独立危险因素。4.本研究共筛选和检测多少个基因的9个SNP位点(zh419、rs311675、rs4032697、rs7761170、rs610913、rs9352000、rs7380824、rs1131769、rs2516448),在校正初次性生活年龄、怀孕次数和是否感染HPV后,cGAS基因的zh419与宫颈癌前病变存在关联;与AA基因型相比,个体携带AG基因型会降低发生宫颈癌前病变的风险(OR=0.63,P=0.041)。在显性遗传模型下,携带AG/GG基因型发生宫颈癌前病变的风险是携带AA基因型的0.64倍(OR=0.64,P=0.037)。均未发现其余8个SNP位点和单倍体型与宫颈癌前病变的关联。5.经过统计学分析,基因-基因、基因-环境、环境-环境之间存在相加交互作用,但显著性检验结果显示没有统计学意义。研究结论:初次性生活年龄过早、怀孕次数多和感染高危型别HPV是影响宫颈癌前病变的独立危险因素,固有免疫关键基因cGAS的多态性位点与宫颈癌前病变相关,但本次研究尚未能发现影响宫颈癌前病变易感性的有统计学意义的相加交互作用。
[Abstract]:In this study , we have found that the innate immune signaling pathway of cervical cancer is an important role in the prevention and treatment of cervical cancer . The results showed that HPV infection rate was 73.31 % , HPV18 ( P = 0.000 ) , HPV16 ( P = 0.003 ) , HPV18 ( P = 0.034 ) , HPV51 ( P = 0.002 ) , HPV68 ( P = 0.034 ) , HPV51 ( P = 0.002 ) , HPV68 ( P = 0 . 017 ) , HPV31 ( P = 0.000 ) , HPV16 ( P = 0 . 003 ) , HPV18 ( P = 0.034 ) , HPV51 ( P = 0.002 ) , HPV68 ( P = 0 . 017 ) , HPV31 ( P = 0 . 001 ) and HPV33 ( P = 0 .

【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.33

【参考文献】