体外受精—胚胎移植中卵巢低反应患者的临床及实验室策略研究

发布时间：2018-07-04 11:02

本文选题：控制性超促排 + 自然周期　；参考：《南方医科大学》2014年硕士论文

【摘要】：研究背景据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)估计,目前育龄期夫妇中不育症的患病率已达10%-25%,而且随着就业压力、社会竞争的增加,以及生活环境的恶化,不育症病人呈逐年增长趋势。1978年首例试管婴儿Louis Brown出生,人类由此掀起了对不育症治疗的热潮。体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术是治疗不育症的重要方法,随着近年来的广泛应用,为众多不育症夫妇带来了福音。但在辅助生殖治疗过程中,卵巢低反应是影响IVF助孕成功的重要因素之一,可导致妊娠率降低、取消周期率增加,并加重患者经济及心理负担,据有关文献报道：卵巢低反应发生率为9%-24%。对于卵巢低反应(Poor ovarian response, POR)患者选择何种有效、经济、安全的助孕方案以及如何改善其助孕结局国内外报道尚有争议。目前国内外已有不少关于卵巢低反应的报道,但既往研究中卵巢低反应(POR)定义缺乏统一,难以比较各个研究结果,2010年欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)修正了POR的定义标准并达成共识。尽管ESHRE统一了低反应人群的标准,但其适用性还需进一步临床试验来验证及评估,且需采用新标准对POR进行研究以便后期对其进行meta分析从而降低选择性偏倚来达到更好的分析效果。本研究采用博洛尼亚低反应标准作为POR的纳入标准,探讨卵巢低反应患者的临床及实验室策略研究。第一部分体外受精-胚胎移植中博洛尼亚标准卵巢低反应患者的临床研究 [目的] 探讨控制性超促排和自然周期体外受精-胚胎移植在博洛尼亚标准卵巢低反应患者中的临床应用及卫生经济学分析,为寻找有效、经济的助孕方案提供依据及参考。 [方法] 1.研究对象：回顾性研究2008年1月至2012年12月南方医院生殖中心第一次接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)表现为卵巢低反应的患者的1035个取卵周期,其中行控制性超促排(COH)625个周期,自然周期取卵患者383个周期。根据博洛尼亚标准将卵巢低反应的纳入标准定义为：(1)高龄(≥40岁)；(2)采用常规促排卵方案获卵≤3个；(3)一项异常的卵巢储备功能测试：窦卵泡数7个或者抗苗勒氏管激素1.1ng/ml;以上3项至少满足其中2项者。本研究常规促排卵方案包括：GnRH-a长方案、GnRH拮抗剂方案、GnRH-a短方案、直促方案,且促排卵剂量至少为150IU/天。自然周期取卵患者应满足第一、三条纳入标准或行控制性超促排(COH)治疗后表现为卵巢低反应。排除标准(为符合以下任一)：(1)不满足本研究卵巢低反应患者的纳入标准；(2)严重子宫内膜异位征、促排周期中取消取卵者；(3)宫腔粘连、宫腔积液、子宫内膜结核、子宫内膜增生等有明显影响子宫内膜内环境者；(4)行两步移植、囊胚移植患者；(5)卵巢早衰接受供卵患者、男方无精需要供精患者；(6)男方因素无精子症、逆行射精等需经附睾或睾丸穿刺者。 2.分组标准根据COH方案的不同分四组,A组(GnRH-a长方案组)、B组(GnRH拮抗剂方案组)、C组(直促方案)、D组(GnRH-a短方案)；根据GnRH-a的不同剂型分两组,A1组(GnRH-a短效制剂组)、A2组(GnRH-a长效制剂组)；根据年龄的不同将行COH周期分为≤35岁组、36～40岁组、≥40岁组；根据是否使用Gn分两组,COH组(行控制性超促排者)、NC组(行自然周期取卵者)。 3.统计学方法：应用SPSS16.0统计软件,结果以均数±标准差(χ±s)或率(%)表示。计量资料满足方差齐性检验时,采用独立样本t检验或单向方差分析(one-way ANOVA);不满足方差齐性检验时则采用非参数检验(Kruskal-WallisH检验),当样本量较大时可采用近似正态性检验方法(Brown-Forsythe检验);计数资料及率采用χ2检验或确切概率法检验,检验水准取a=0.05(双侧)。多变量相关分析采用二分类logistic回归分析。以P0.05为差异具有统计学意义,在表中以P值表示。 [结果] 1.博洛尼亚标准卵巢低反应患者的总体特征符合本文的纳入及排除标准且资料完整的卵巢低反应患者共1035个取卵周期,其中行控制性超促排(COH)625个周期、自然周期取卵患者383个周期。患者的平均年龄(37.94±4.68)岁,平均获卵数(2.45±2.31)个,可移植胚胎数(1.31±1.45)个,Gn总量(3837.37±1315.44)IU,总体获卵率84.7%,总体临床妊娠率18.1%,总体胚胎种植率12.0%,总体取消移植率52.1%。2.卵巢低反应患者四种控制性超促排方案的应用效果及经济分析 A组、B组、C组、D组间一般情况的比较均无统计学差异(P0.05)。四组间Gn启动剂量、Gn使用天数、HCG日内膜厚度、HCG日E2值、HCG日LH值、获卵数、成熟卵子数、可移植胚胎数、优质胚胎数、移植优质胚胎数的比较均具有统计学差异,四组间可移植胚胎率、优质胚胎率、胚胎种植率A组最高且差异均有统计学意义(P0.05),取卵周期取消移植率、移植周期临床妊娠率、活产分娩率均无统计学差异(P0.05)。成本效果分析(CEA)采用成本-效果比(C/E)进行比较,四组的C/E比较为A组、C组B组、D组。 3.长方案中短效与长效GnRH-a在卵巢低反应患者中的应用效果分析两组间一般情况的比较均无统计学差异(P0.05)。两组的Gn使用天数,Gn总量,HCG日E2值、LH值,优质胚胎数/率均有统计学差异(P0.05),临床结局(胚胎种植率、临床妊娠率、活产分娩率等)无统计学差异(P0.05)。 4.不同年龄组卵巢低反应患者行COH的一般情况及临床结局的比较卵巢低反应患者行COH者按年龄分为3组：≤35岁组、36-40岁组、≥40岁组。三组间一般情况(除年龄)的比较均无统计学差异(P0.05)。三组的临床妊娠率分别为34.1%、22.4%、13.1%,胚胎种植率分别为23.8%、15.5%、7.2%,自然流产率分别为25.8%、36.8%、58.6%,活产分娩率分别为25.3%、14.1%、5.4%,差异均具有统计学意义(P0.05)。 5.卵巢低反应患者COH与自然周期患者取卵的比较 COH组与NC组一般情况的比较无统计学差异。COH组与NC组相比获卵数、可移植胚胎数、临床妊娠率均显著升高(19.9%vs11.1%),取消移植显著降低(39.1%vs74.2%)(P0.05)。35岁时COH组妊娠率显著高于NC组(34.1%vs14.3%),36～40岁、≥40岁时两组的妊娠结局无显著差异(P0.05),尤其≥40岁时两组的临床结局相差较小(临床妊娠率为13.1%vs8.9%,胚胎种植率为7.2%vs8.9%)。 [结论] 1、对于行COH的卵巢低反应患者,GnRH-a长方案比其他促排方案(GnRH拮抗剂方案、直促方案、GnRH-a短方案)具有更好的助孕结局及经济效果,可作为优先选择方案；对于依从性较好的患者GnRH-a可考虑选取短效制剂(与长效制剂相比可显著降低Gn使用天数、总量,增加优质胚胎数／率；减少治疗成本)。 2、卵巢低反应患者较常见于高龄患者(≥40岁占49.7%),但也可见于年轻患者(23～35岁患者占27.2%)。COH周期中随着年龄的增加,临床妊娠率、胚胎种植率降低,自然流产率增高(P0.05)。 3、卵巢低反应患者,应用自然周期取卵与COH取卵,其获卵率、临床妊娠率显著降低、周期取消率明显增高(P0.05)；≤35岁患者应首选COH方案,而高龄患者(尤其≥40岁时)COH组与NC组妊娠结局相似,可考虑自然周期取卵。第二部分控制性超促排卵巢低反应患者的实验室策略研究 [目的] 探讨不同实验室策略(受精方式、胚胎移植时间、辅助孵化)对控制性促排卵周期中卵巢低反应患者的助孕结局的影响。 [方法] 1.研究对象(1)探讨受精方式、胚胎移植时间时,回顾性研究2008年1月至2012年12月南方医院生殖中心第一次接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及后续治疗获卵少周期的卵巢低反应患者,纳入标准中第二条为必备项,符合标准的有245个移植周期。(2)研究辅助孵化时,回顾性研究2008年1月至2010年12月南方医院生殖中心第一次接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及后续治疗周期的高龄卵巢低反应患者,纳入标准中第一条为必备项,符合标准的有138个移植周期。卵巢低反应纳入标准：(1)高龄(≥40岁)；(2)采用常规促排卵方案获卵≤3个；(3)一项异常的卵巢储备功能测试：窦卵泡数(Antral follicle count,AFC)7个或者抗苗勒氏管激素(Anti-Mullerian hormone, AMH)1.1ng/ml;以上3项至少满足其中2项者。本研究常规促排卵方案包括：GnRH-a长方案、GnRH拮抗剂方案、GnRH-a短方案、直促方案,且促排卵剂量至少为150IU/天。排除标准：(1)不满足本研究卵巢低反应患者的纳入标准；(2)严重子宫内膜异位征、促排周期中取消移植者；(3)宫腔积液、宫腔粘连、子宫内膜结核、子宫内膜增生等有明显影响子宫内膜内环境者；(4)行两步移植、囊胚移植患者；(5)卵巢早衰接受供卵患者、男方无精需要供精患者；(6)男方因素无精子症、逆行射精等需经附睾或睾丸穿刺者；(7)IVF-ET新鲜周期取消移植者；(8)免疫性不育。 2.分组标准根据受精方式的不同分两组,IVF组、ICSI组；根据移植时间的不同分两组,Day-2组、Day-3组；根据有无辅助孵化(AH)分为E(有AH)和F组(无AH)。 [结果] 1.获卵少周期卵巢低反应患者的总体特征本研究方案组成为COH中四种方案：GnRH-a长方案、GnRH拮抗剂方案、直促方案、GnRH-a短方案。符合本周期纳入及排除标准的患者共245个周期。纳入研究患者的平均年龄为37.47±4.37个,平均获卵数为2.27±0.77枚,可移植胚胎数1.61±0.68个,总体临床妊娠率18.8%,总体胚胎种植率14.8%。 2.卵巢低反应患者在获卵少周期中不同受精方式对妊娠结局的影响两组的一般情况及促排卵情况无统计学差异,两组间的助孕效果中正常受精率ICSI组优于IVF组,胚胎种植率IVF组优于ICSI组,差异具有统计学意义(P0.05)。 3.获卵少周期不同移植时间对卵巢低反应患者助孕结局的影响两组的一般情况无统计学差异,Day-2组优质胚胎率优于Day-3组(62.1%vs47.6%),妊娠结局无统计学差异。获卵少周期中卵巢低反应患者,40岁时Day-2组与Day-3组两组间受精方式及胚胎种植率有统计学差异(P0.05)。≥40岁时Day-2组与Day-3组的妊娠结局无统计学差异(P0.05)。 4.辅助孵化在高龄卵巢低反应患者的应用效果两组的一般情况无差异,促排卵方案构成比、HCG日内膜厚度、移植优质胚胎个数有统计学差异,卡方检验示两组的妊娠结局无显著差异。通过校正E组和F组的方案构成比、HCG内膜厚度、移植优质胚胎个数等混杂因素对临床妊娠率的影响,行logistic回归分析示两组的临床妊娠率也无统计学差异(P=0.276)。 [结论] 1.获卵少周期的卵巢低反应患者,行ICSI受精虽然提高了患者的正常受精率,并不能提高卵子利用率及可移植胚胎率,且ICSI受精可能会导致胚胎种植率下降(P0.05),因此不易以获卵数作为ICSI的指证。 2.获卵少周期的卵巢低反应患者,day3胚胎移植与day2胚胎移植相比,并不能改善患者的临床结局(临床妊娠率、胚胎种植率,P0.05)；40岁患者可优先考虑day2胚胎移植(与day3胚胎移植相比提高了胚胎种植率,P0.05),但需扩大样本量进一步验证本结果。 3.高龄低反应患者(≥40岁),应用辅助孵化(AH)并不能改善临床结局,且可增加治疗成本,因此不提倡AH作为改善高龄低反应患者的临床结局的一种实验室策略,但尚需扩大样本量或行大样本的前瞻性研究进行分析。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R714.8

【参考文献】