孕激素用于自发性早产的研究

发布时间：2018-12-15 03:40

【摘要】：背景与目的早产(preterm birth,PB)是指妊娠满28周而不足37周间(196~258天)的分娩,在全球的发生率为5%~18%[1],是新生儿发病和死亡的最重要原因。据估计,全球每年大约有14.9百万(12.3~18.1百万)早产儿(preterm neonates)出生,约占所有新生儿的11.1%[2],且近年来几乎所有的国家早产的发生均呈上升趋势[3]。早产按不同病因分为自发性早产(spontaneous preterm labor,SPL)、未足月胎膜早破后早产(preterm premature rupture of membrane,PPROM)和治疗性早产(preterm birth for medical and obstetrical indications)[4],其中自发性早产即子宫收缩伴有宫颈管的消失或扩张但胎膜完整,约占早产的70%[5,6]。因此,对自发性早产的治疗和预防成为早产防治的重中之重。早产是妊娠期的一个并发症,它的发生原因有很多种[7],如目前认为的发生机制有孕激素撤退、缩宫素的作用及蜕膜活化等等。因此,自发性早产并不是某一个药或一类药能控制的。2014年我国的早产诊疗指南指出,宫缩抑制剂如盐酸利托君可防止即刻早产的发生[8],在短期内延长妊娠时间(2~7天),减轻或消除早产的症状,但并没有消除早产的影响因素。研究也显示盐酸利托君不能改善妊娠结局[9-12],也不能降低早产的发生及其导致的长期并发症[13-18]。指南还提到,对于有早产史及其他合并有早产高危因素的孕妇,特殊类型的孕激素能起到预防性的作用[8],可作为先兆早产症状控制后的持续治疗用药,如肌注用17α羟孕酮(17-alpha hydroxyprogesterone caproate,17P)和阴道用黄体酮凝胶或胶囊等。临床研究发现,特殊类型的孕激素虽然能延长妊娠时间,降低34周前的早产,但并不能降低围生儿死亡率和新生儿发病率[19]。孕激素通过哪种或哪些途径起到预防性的作用,目前还不是很清楚。有研究进行了初步探索,对早产的动物模型给予孕激素后发现,锌指E-盒结合同源异形盒1(Zinc finger E-box binding homeobox 1,ZEB1)m RNA的表达水平升高、缩宫素受体(OXTR)m RNA的表达水平降低,ZEB1 m RNA可抑制缩宫素受体OXTR m RNA的表达,减缓子宫收缩[20]。ZEB1是锌指结构转录因子家族中的重要一员,是一种转录抑制因子[21]。推测ZEB1、OXTR m RNA也可能参与人类早产的形成过程。本研究中烯丙雌醇是一种安全的口服孕激素制剂,属于17α羟孕酮类,通过观察盐酸利托君联合烯丙雌醇治疗自发性早产的临床效果,分析联合用药对不同孕周自发性早产的治疗效果;通过检测自发性早产孕妇外周血中ZEB1及OXTR m RNA在孕激素用药前后的表达水平变化,探讨ZEB1、OXTR m RNA与自发性早产的关系。资料和方法1研究对象与分组1.1选取2014年7月~2015年12月在郑州大学第三附属医院住院治疗的孕28~33+6周单胎自发性先兆早产孕妇作为研究对象,共367例,根据孕周及用药不同分为4组,其中对照组175例(孕28~31+6周A1组83例、孕32~33+6周A2组92例)和治疗组192例(孕28~31+6周B1组91例、孕32~33+6周B2组101例)。1.1.1纳入标准为[8]:(1)规律宫缩(频率≥4次/20 min或≥8次/60 min);(2)宫颈管长度(Cervical length,CL)测量值(经阴道超声)≤20 mm,宫颈口尚未扩张。排除标准[8]:宫缩抑制剂利托君禁忌者、严重的内科及血液系统疾病、甲状腺功能异常、妊娠合并严重的高血压、糖尿病、双胎及多胎妊娠、羊水量异常、胎盘功能异常、未足月胎膜早破(PPROM)、宫颈环扎术后、胎儿染色体异常或先天发育畸形等。1.1.2宫颈长度经阴道超声测量方法[8]:首先膀胱排空,将超声探头置于阴道前穹隆,避免过度用力,在标准矢状面的位置,将图像放大至全屏的75%以上,测量宫颈内口到外口的直线距离,连续3次,取其最短数值。1.2随机选取同期在郑州大学第三附属医院进行门诊围产保健的孕28~33+6周健康单胎妊娠妇女30例,抽取外周血5ml于EDTA管中(空白对照组)。从上述(1.1)治疗组的192例病例中随机抽取30例,在孕激素用药前、用药后48小时,分别抽取外周血5ml于EDTA管中(治疗前组、治疗后组)。各组标本用于对先兆早产孕妇外周血中OXTR、ZEB1 m RNA表达水平及其在孕激素用药前后的水平变化研究。所有入组孕妇均知情同意,且符合郑州大学第三附属医院伦理委员会的要求。2治疗方案对照组:入院后给予盐酸利托君注射液(安宝,信东生物技术股份有限公司生产)100mg加入5%葡萄糖溶液中,用输液泵泵入,开始泵入剂量0.05mg/min,每隔10min增加0.05mg/min(即增加5滴/min),直至达到预期效果,一般保持在0.15~0.35 mg/min(或15~35滴/min),待宫缩停止后继续输注至少12~18h,用药总时间不超过48h。治疗组:按上述给药方法及注意事项给予盐酸利托君的同时,给予口服孕激素烯丙雌醇片(多力姆,常州四药制药有限公司生产),每日5~20mg,直至分娩(36周)或孕满36周。3实验方法采用Real-time PCR技术检测孕妇外周血中OXTR、ZEB1 m RNA表达量。4观察指标4.1(1)各组孕妇在用药后妊娠延长48h和7d的有效率、平均延长妊娠时间;(2)各组孕妇的早产发生率、平均分娩孕周和低出生体重儿的发生率及新生儿平均出生体重;(3)对照组和治疗组的新生儿发病率及死亡率;(4)观察对照组和治疗组孕妇在用药过程中出现的不良反应。4.2疗效判断标准:有效:宫缩在用药后逐渐停止,继续妊娠时间超过48h或7d。无效:用药后宫缩无减轻,在48h或7d内分娩。4.3观察孕激素用药前后自发性先兆早产孕妇外周血中OXTR、ZEB1 m RNA表达水平变化。5统计学方法采用SPSS21.0软件进行统计分析。ZEB1、OXTR m RNA表达量的两两比较采用最小显著差法(LSD)检验。正态分布的计数资料采用百分数、χ2检验,计量资料采用(?)±s表示,组间比较用t检验,以P0.05为差异有统计学意义。结果1对照组和治疗组的用药效果对照组A1孕妇48h未分娩者占63.9%(53/83),7d未分娩者占54.2%(45/83),平均延长妊娠时间(24.27±22.12)d;治疗组B1孕妇48h未分娩者占80.2%(73/91),7d未分娩者占74.7%(68/91),平均延长妊娠时间(35.59±21.64)d。上述结果对照组和治疗组相比,差异均有统计学意义(P0.05)。对照组A2孕妇48h未分娩者占75.0%(69/92),7d未分娩者占65.2%(60/92),平均延长妊娠时间(27.46±22.51)d;治疗组B2孕妇48h未分娩者占96.0%(97/101),7d未分娩者占87.1%(88/101),平均延长妊娠时间(42.89±15.62)d。上述结果对照组和治疗组相比,差异均有统计学意义(P0.05),且治疗组B2在延长48h和7d的有效率及延长平均妊娠时间上均高于治疗组B1,差异均有统计学意义(P0.05)。2平均分娩孕周及新生儿结局对照组A1孕妇平均分娩孕周(33.60±3.15)周,早产率57.8%(48/83),新生儿平均出生体重(2318.91±711.25)g,低出生体重儿的发生率51.8%(43/83),新生儿呼吸窘迫综合症(Neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)的发生率50.6%(42/83),颅内出血的发生率39.8%(33/83);治疗组B1孕妇平均分娩孕周(35.09±3.53)周,早产率36.3%(33/91),新生儿平均出生体重(2702.08±805.62)g,低出生体重儿的发生率32.9%(30/91),NRDS的发生率34.1%(31/91),颅内出血的发生率20.9%(19/91)。上述结果对照组和治疗组相比,差异均有统计学意义(P0.05)。对照组A2孕妇平均分娩孕周(36.86±3.22)周,早产率46.7%(43/92),新生儿平均出生体重(2644.34±571.14)g,低出生体重儿的发生率45.6%(42/92);治疗组B2孕妇平均分娩孕周(38.96±2.33)周,早产率21.8%(22/101),新生儿平均出生体重(3049.40±577.02)g,低出生体重儿的发生率24.7%(25/101)。上述结果对照组和治疗组相比,差异均有统计学意义(P0.05)。治疗组B2 NRDS的发生率11.9%(12/101),颅内出血的发生率5.9%(6/101),与治疗组B1比较,差异均有统计学意义(P0.05)。对照组A1有4例坏死性小肠结肠炎,4例新生儿死亡;治疗组B1有1例新生儿败血症,2例新生儿死亡。3对照组和治疗组的用药安全性对照组孕妇有2例出现胸部不适,3例头痛、3例血糖升高,5例心动过速;治疗组孕妇有4例出现头痛,2例心动过速,6例血糖升高,均未影响后续治疗。差异均无统计学意义(P0.05)。4孕妇外周血中OXTR、ZEB1 m RNA的表达特异性各组PCR产物的溶解曲线均为单峰,无非特异性扩增等情况。孕妇外周血中均能检测到OXTR、ZEB1 m RNA和内参β-actin m RNA,检出率为100%。5各组孕妇外周血中OXTR、ZEB1 m RNA表达量的比较治疗前组孕妇外周血中OXTR m RNA表达量均高于空白对照组和治疗后组(P0.001),ZEB1 m RNA表达量均低于空白对照组和治疗后组(P0.001),空白对照组和治疗后组OXTR、ZEB1 m RNA表达量相当(P0.05)。结论1.先兆早产孕妇用盐酸利托君联合烯丙雌醇的治疗效果优于单用利托君,不增加孕妇的不良反应,且孕周≥32周的用药效果更显著。2.孕激素用药后先兆早产孕妇外周血中ZEB1 m RNA表达水平升高,OXTR m RNA的表达水平降低,均接近正常妊娠孕妇。推测ZEB1、OXTR m RNA可能参与自发性早产的形成过程。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R714.21

【参考文献】