【摘要】：第一部分巨细胞病毒宫内感染与胎儿严重畸形的相关性研究背景：人巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)是引起宫内感染最常见的病原体之一,可导致先天畸形、宫内生长受限和死胎等,感染发生风险及其后果与母体感染状态密切相关。发达国家育龄妇女CMV IgG阳性率为36.9-68.3%,半数左右孕妇对CMV易感,妊娠期易发生CMV原发感染,故引起宫内感染的风险增高,成为胎儿/新生儿畸形的重要原因。研究表明,先天异常胎儿的CMV宫内感染率可高达9.9-15.4%。而我们前期的研究表明,江苏省育龄妇女CMV IgG阳性率高达98.7%,提示CMV潜在感染率高,妊娠期发生原发感染的风险降低。但是,目前缺乏大样本CMV感染与子代先天畸形关系的研究,故CMV致畸的重要性不明。目的：本研究旨在调查严重畸形胎儿的宫内CMV感染状况及其母亲CMV感染状态,探讨我国CMV感染对胎儿发生明显器官畸形的重要性。方法：纳入南京大学医学院附属鼓楼医院2007年12月-2014年12月经产前B超和／或磁共振成像发现的严重畸形而引产的单胎共436例,对所有胎儿进行病理检查,并检测胎儿肾、肺、肝、皮肤、心脏和胎盘等组织以及脐血和羊水中CMV感染的证据：由于CMV最易在肾小管定植、复制和繁殖,故通过荧光定量PCR检测胎儿肾组织CMV DNA,阳性者再检测其他组织和羊水；ELISA法检测脐血CMV IgM; CMV DNA阳性和／或IgM阳性诊断宫内感染。ELISA法检测孕妇外周血CMV IgG和IgM,对CMV IgG阳性者进一步检测CMV IgG亲合力指数(avidity index, AI),以明确孕妇的CMV感染状态。结果：436例孕妇平均年龄为28.4±4.6岁,胎儿平均胎龄为26.8±5.2周,男性237例(54.4%),女性199例(45.6%)。7例胎儿肾组织CMV DNA阳性,全部有其他组织或羊水CMV DNA阳性：有脐血的238例胎儿中,1例CMV IgM阳性,其肾、肺、胎盘和脐血白细胞CMV DNA均阳性。故本组畸形胎儿的CMV宫内感染率为1.60%(7/436)。7例胎儿可见CMV感染的病理特征,HE染色显示3例肾脏、2例肝脏、1例肺和1例胰腺可见CMV包涵体,此外还有脑室或脑室周围含铁血黄素沉积、肾脏微钙化和绒毛炎等征象；免疫组化染色也发现3例胎儿的肾脏和肝脏细胞内含棕褐色的病毒颗粒。82例中枢神经系统和9例消化系统单发畸形的胎儿中,分别有5例(6.1%)和1例(11.1%)确认CMV感染；168例多发畸形的胎儿中,1例(0.59%)确认宫内感染,其畸形涉及心脏、消化系统、呼吸系统、骨骼和颅面部；其余177例胎儿均无感染。有血样的293例孕妇中,279例(95.2%)为CMV IgG阳性而IgM阴性,6例(2.1%)为IgG和IgM均阳性,8例(2.7%)为IgG和IgM均阴性。对285例(97.3%) CMV IgG阳性的孕妇检测CMV IgG AI值,其中3例(1.0%)AI30%,提示原发感染：186例(63.5%)AI介于30%到50%之间；其余96例(32.8%)AI50%,为潜伏感染。有血样的5例感染胎儿的母亲中,1例为活动性感染(IgG+/IgM+);288例未感染胎儿的母亲中,5例(1.7%)为活动性感染,两组间CMV活动性感染率差异无统计学意义(P=0.099)；胎儿感染组孕妇中IgG AI30%的比例高于胎儿非感染组孕妇(20%vs 0.7%,P0.001)。结论：江苏省以及周边地区明显先天畸形胎儿的CMV感染率较低,提示我国总体上明显胎儿畸形与宫内CMV感染无密切关系。宫内CMV感染可能与中枢神经系统异常较为密切。本研究结果提示,我国孕期常规筛查CMV感染对评估明显胎儿畸形的作用有限,因此,无需对孕妇进行常规CMV感染的筛查。第二部分江苏省7月-12岁儿童乙型肝炎病毒感染以及免疫力调查背景：接种乙型肝炎疫苗是预防慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染最有效的方法。我国自2002年将乙肝疫苗纳入国家免疫规划,对所有新生儿免费接种乙肝疫苗。2006年的全国调查显示,5岁以下儿童乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)阳性率已降至1.0%,但仍高于同样是乙肝高流行区的台湾地区儿童(0.5%)和新加坡1-17岁人群(0.3%)。目的：本研究旨在调查江苏地区2002年1月-2014年5月出生的儿童HBV感染状况和免疫力,评估我省自2002年乙肝疫苗纳入计划免疫后的免疫预防效果。方法：抽取2014年10月-2014年12月在江苏省内8家医院就诊的3442例儿童,平均年龄5.5±3.6岁(7月-12岁),男2072例(60.2%),女1370例(39.8%)。酶联免疫吸附法和雅培Architect定量检测儿童乙肝血清标志物。对HBsAg阳性及HBsAg阴性／抗-HBc阳性的标本用荧光定量PCR检测HBV DNA,阳性标本经巢式PCR扩增后进行HBV S区基因序列分析,确定基因型以及S区是否存在变异。结果：儿童HBsAg总体阳性率为0.35%(12/3442,95%CI:0.19-0.63%),在7月-3岁、3-6岁、6-9岁和9-12岁分别为0.16%、0.36%、0.13%和1.00%(P=0.031),而在男女(0.24%vs 0.51%,P=0.240)及城乡(0.35%vs 0.35%,P=1.000)间无明显差异。HBsAg阴性／乙肝核心抗体(抗-HBc)阳性(急性自限性感染)儿童共34例(0.99%,95%CI:0.70-1.39%),男：女=18：16,两组差异无统计学意义(0.87%vs 1.17%,P=0.385)；急性自限性感染率在各年龄组间分别为1.10%、0.73%、1.20%和0.84%(P=0.752),说明这些儿童随着年龄的增长,感染率没有升高。3442例儿童中,2542例(73.85%,95%CI:72.34-75.31%)乙肝表面抗体(抗-HBs)≥10mIU/ml,535例(15.54%,95%CI：14.35-16.80%)为2-9.9 mIU/ml,对HBV具有免疫力的儿童共3077例(89.39%,95%CI：88.30-90.39%)。4个年龄组儿童抗-HBs几何平均浓度分别为94.8mIU/ml.40.7 mIU/ml.31.7 mIU/ml和25.8mIU/ml(P=0.001),7月龄-3岁儿童组高于3-6岁儿童(P=0.053)、6-9岁儿童(P=0.007)和9-12岁儿童(P=0.003)。城市地区儿童的抗-HBs阳性(≥10mIU/ml)率高于农村地区(78.2%vs 71.7%,P0.001),而男、女间差异无统计学意义(74.0%vs 73.6%,P=0.765)。12例HBsAg阳性儿童HBV DNA的平均水平为6.2 log IU/ml (3.3-8.1 log IU/ml),8例(66.7%)为C基因型,4例(33.3%)为B基因型,S区基因均无变异。34例HBsAg阴性／抗-HBc阳性的儿童HBV DNA均为阴性,排除了隐匿性HBV感染。结论：自乙肝疫苗纳入计划免疫后,江苏地区儿童HBsAg阳性率明显降低,与台湾地区和新加坡的感染率相似,大多数儿童人群对HBV具有免疫力,说明江苏地区乙肝预防效果良好。本组研究显示,儿童发生慢性HBV感染和急性自限性感染均与年龄的增长无关,乙肝免疫预防失败与HBV S区基因变异无关。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R714.251
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本文编号：
2382296
