母体甲状腺自身抗体对子代发育的影响

发布时间：2019-05-10 19:37

【摘要】：目的孕期甲状腺自身免疫病临床较为常见,患有甲状腺自身免疫疾病导致甲状腺功能减退症(简称甲减)的女性,在经过适当的治疗后可以受孕。此时虽然孕妇的甲状腺功能经药物治疗恢复正常,但体内的甲状腺自身抗体,如甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody, TPOAb),甲状腺球蛋白抗体(Thyroid globulin antibody, TgAb)或甲状腺刺激阻断抗体(Thyroid stimulating hormone receptor blocking antibodiy, TSBAb)仍持续存在。其中TSBAb可自由通过胎盘作用于胎儿甲状腺导致先天性甲减；fPOAb阳性亦被证实可增加流产风险,但其机制尚不明确。母体甲减已被证实对于胚胎发育及子代出生后智力及体格发育具有负面影响,增加子代成年后代谢疾病的发生率。由于胎盘是母体自身免疫病的靶器官,可能介导甲状腺自身免疫病所致流产,本文旨在探究母体TPOAb对于胎盘发育的影响,并探索母体TSBAb致子代先天性甲减对其胰腺发育的影响。方法动物实验部分：利用全身促甲状腺激素受体(Thyrotropin recepotor, TSHR)基因敲除的纯合突变型转基因小鼠(Tshr-/-)作为子代先天性甲减模型,模拟TSBAb通过胎盘作用于胚胎,竞争性抑制促甲状腺激素(Thyrotropin, TSH)与其受体结合,导致自身免疫性CH的过程。补充甲状腺激素后观察小鼠生长发育及成年后的胰岛功能,以了解母体TSBAb对子代发育以及成年后胰岛功能的影响。临床研究部分：利用3D多普勒彩色超声仪内置的虚拟器官计算机辅助分析(Virtual organ computer-aided analysis, VOCAL)程序测量并计算孕早期胎盘体积(Placental volume, PV)。为了排除孕周对胎盘体积的影响,用PV除以胎儿顶臀长(Crown-rump length, CRL)得到胎盘系数(Placental quotient, PQ),在不同TPOAb和TSH分组的孕妇中进行统计分析。结果动物实验中,突变型转基因小鼠(Tshr-/-)的出生体重与野生型小鼠(Tshr+/+)无差异(1.39±0.06 vs 1.43±0.10g, P=0.708),但Tshr-/-小鼠3周龄和8周龄体重均明显小于Tshr+/+小鼠(7.93±0.38 vs 6.53±0.39g,20.96±0.64 vs 17.36±1.98g, P值均0.05)。成年Tshf-/-小鼠胰腺重量亦明显低于Tshr+/+小鼠(0.23±0.04 vs 0.39±0.03g, P=0.001)。成年时两组小鼠的甲状腺激素水平相似,Tshr-/-小鼠TSH水平明显高于Tshr+/+小鼠,空腹血糖明显低于Tshr+/+小鼠,糖负荷后血糖变化趋势与Tshr+/+小鼠相近,但血糖高峰和其他各时间点血糖均显著偏低。葡萄糖刺激下的胰岛素释放试验提示成年Tshr-/-小鼠胰岛素分泌能力差。胰腺HE染色显示,Tshr-/-小鼠胰岛萎缩,胰岛内细胞数量减少,腺泡结构紊乱,空泡形成。临床研究中,我们发现TPOAb阳性孕妇PQ偏小(PQ0.82 cm3/mm)的风险是TPOAb阴性孕妇的3.5倍(OR=3.54,95% CI 1.29～9.47)。促甲状腺激素(Thyrotropin,TSH)偏高孕妇的PQ与TSH正常孕妇相比无明显差异(OR=1.43, 95% CI 0.68-6.74)。CRL测量值在不同TPOAb和TSH组间无显著差异。由于CRL测量值与孕周标准值高度符合,因此认为导致PQ偏小的主要因素为PV偏小。结论母体TSBAb可导致子代先天性甲减,虽经甲状腺激素治疗恢复甲状腺功能,仍可影响子代的体格发育和胰腺发育,导致成年后胰岛分泌功能受损,糖耐量下降,考虑与TSH调节生长代谢作用缺失相关。母体TPOAb阳性与胎盘体积偏小相关,而母体TSH水平与胎盘体积无关联性。TPOAb对胎盘发育影响的分子机制尚需更多动物实验来探究。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R714.25

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本文编号：2473943