HIF1A在月经发生中调控CXCR4对子宫内膜崩解作用的研究

发布时间：2020-03-30 06:05

【摘要】：月经是人类和高等灵长类及少数其余胎盘动物特有的周期性子宫内膜脱落出血现象。子宫内膜异常出血表现为月经过多、过少或不定期出血等。这是困扰妇产科临床和计划生育实践的重要问题,成为影响女性生殖健康与生活质量的重要因素[1]。解析生理性子宫内膜周期性崩解出血机制,是理解异常出血及寻找治疗策略的关键,对女性生殖健康影响重大。1940s,Markee利用恒河猴子宫内膜外植体模型,观察到子宫内膜螺旋动脉在月经发生前发生痉挛收缩约24h。推测,造成子宫内膜崩解的关键因素是组织缺血缺氧[2]。但是由于实验条件与缺少动物模型等限制,月经的研究进展缓慢。1980s,小鼠首次被带入月经机制的研究领域打破了瓶颈[3]。二十世纪初,小鼠月经样模型已经得到优化[4]。2007年,本研究组建立了小鼠药理性P4撤退月经样模型以来,以月经样小鼠模型为基础,对月经发生机制进行深入的研究并取得一定成果。本研究在前期研究成果的基础上,以小鼠生理性孕酮撤退月经样模型和人蜕膜化子宫内膜基质细胞模拟月经发生为基础,探讨了孕酮撤退、低氧诱导因子(Hypoxia inducible factor-1,HIF1A)与趋化因子受体 4(CXCchemokine receptor type 4,CXCR4)在月经发生过程中的调控关系。主要结果如下:在小鼠月经样模型与体外培养模拟月经发生的人蜕膜化子宫内膜基质细胞中,孕酮撤退造成Hifla mRNA上调,并且HIF1A在细胞核和细胞质内的表达量均升高,即HIF1A的功能被激活。孕酮撤退后,Cxcr4mRNA的表达与蛋白质的表达量均升高。在小鼠月经样模型的崩解期(0～24h),HIF1A与CXCR4蛋白质的定位具有相关性。小鼠月经样模型的崩解期,抑制HIF1A后,子宫内膜中Cxcr4mRNA的表达量和CXCR4蛋白质的表达量均显著降低,同时,子宫内膜的崩解受到抑制。抑制CXCR4后,子宫内膜的崩解受到抑制。此结果证实了 HIF1A和CXCR4对子宫内膜的崩解具有重要作用,并且P4撤退能够通过HIF1A上调Cxcr4基因的表达。在体外培养的人蜕膜化子宫内膜基质细胞中,模拟激素撤退后导致CXCR4 mRNA表达量的上调,而在敲降HIF1A后CXCR4mRNA的表达受到抑制。此结果在细胞水平证实,在P4撤退后,CXCR4mRNA表达量升高,HIF1A敲降后CXCR4 mRNA表达量受到显著抑制,所以HIF1A调节了 CXCR4的表达。
【图文】：

用毛细血管轻推入Ｐ４粉末，填满后，用堵头堵住另一端，灼烧封闭。逡逑２）小鼠生理性孕r>撤退月经样模型的建立和子宫标本收集逡逑在８＾８把（１和：＆１等［４，２２，３５］的基础上建立小鼠月经模型。具体方法如下（图１－１）逡逑（１）

测蛋白质浓度逡逑ｏｎｉｎｉｃ邋ａｃｉｄ邋（ＢＣＡ）法是近来普遍应用的蛋白定量方法。原与Ｃｕ２＋络合，且将Ｃｕ２＋还原为Ｃｕ＋。ＢＣＡ与Ｃｕ＋结合紫蓝色ｍ处有最大光吸收，光吸收值和蛋白质浓度成正比，进而明书，操作步骤如下：逡逑充分溶解ＢＳＡ成２ｍｇ／ｍｌ溶液，，依次倍比稀释为６个浓邋１．０、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５邋ｍｇ／ｍｌ；逡逑样品数和浓度梯度标准液数，将试剂Ａ和Ｂ按体积比Ｌ的工作液分别加入９６孔板中（以每个样品和浓度梯度自加入２５邋０待测样品与不同浓度的标准液，轻摇３０邋ｓ中孵育３０邋ｍｉｎ，用酶标仪５６２邋ｎｍ波长检测ＯＤ值；以制标准曲线（图１－２），据此计算样品浓度。逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R711

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本文编号：2607154